NOTIZIARIO Ottobre 2011 N°9
"VITAMINA “D” E SUOI EFFETTI CARDIOVASCOLARI"
A cura di:
Giuseppe Di Lascio
Con la collaborazione di:
Bagalino Alessia, Bauzulli Doriana, Di Lascio Alessandro, Di Lascio Susanna, Levi Della Vida Andrea, Melilli Simonetta, Pallotta Pasqualino, Sesana Giovanna, Stazzi Claudio, Zimmatore Elena
Modalità con cui la Vit. “D” può ridurre il rischio cardiovascolare
Diverse ricerche suggeriscono che la vitamina “D” può ridurre il rischio cardiovascolare attraverso diversi meccanismi:
- inibendo la proliferazione della muscolatura liscia vascolare,
- regolando la pressione sanguigna,
- regolando il metabolismo del glucosio,
- riducendo l'infiammazione.
La sua carenza, tradizionalmente ritenuta come solo fattore eziologico nelle malattie delle ossa, come il rachitismo e l’osteomalacia, ha assunto con i più recenti studi sempre più il ruolo di fattore di rischio universale di malattie multifattoriali.
Essa, peraltro, può anche ridurre il rischio di neoplasie, inibendo la proliferazione cellulare, l'angiogenesi, le metastasi e l'infiammazione. Alla luce di questi dati, l'entusiasmo verso i supplementi vitaminici, pur offrendosi come promettente rimedio di salute pubblica, viene ancora frenato dalla necessità di prove rigorose e conclusive di conferma. Al momento, comunque, è bene raccomandare, soprattutto in inverno, autunno e primavera, alle persone che vivono sopra il 37° parallelo dove l'energia dei raggi ultravioletti B del sole può non essere sufficiente, tutta la vitamina “D” di cui hanno bisogno, anche se si spendono molte ore all’aperto durante il giorno. Il consiglio deve estendersi, peraltro, anche alle persone con pigmentazione scura della pelle e a chi usa filtri solari.
La vitamina, come dimostrato più particolarmente dagli studi di laboratorio, ha un potente effetto immunomodulante, inibendo la produzione delle prostaglandine e della cicloossigenasi. Riduce anche la matrice metalloproteinasi 9 e numerose citochine proinfiammatorie, mentre aumenta l’interleuchina 10, portando, con tutto questo, alla riduzione dell’infiammazione. Peraltro, tale microelemento inibisce anche la proliferazione vascolare e la calcificazione dei fasci muscolari vascolari. Difatti, diversi studi sugli animali indicano che in dosi moderate si ottiene la riduzione dell’afflusso cellulare del calcio e l’aumento della matrice proteica Gla, che inibisce la proliferazione della muscolatura liscia vascolare e la calcificazione delle pareti. Pur tuttavia, questi effetti protettivi contrastano con l'ipercalcemia derivante dal suo elevato apporto, soprattutto in un’insufficienza renale o in altri fattori di rischio inducenti, proprio, l’aumento della calcificazione vascolare. Peraltro, la vitamina regola la pressione sanguigna riducendo l'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, inibendo l'espressione genica della renina e la sua sintesi, con un effetto positivo anche sull’omeostasi del volume sanguigno. Infine, come detto, essa regola il metabolismo del glucosio, aumentando la sensibilità all'insulina. Nei riguardi più inerenti al cuore, sono note le condizioni di animali che in sua carenza hanno la pressione sanguigna più alta e di quelli, geneticamente modificati per non avere i recettori VDR (modelli knock-out), che sviluppano l'ipertrofia ventricolare sinistra e l’insufficienza cardiaca. A tale riguardo, infatti, bisogna considerare che il recettore della vitamina è presente in sostanza in tutti i tessuti, compresi i miociti cardiaci e le cellule endoteliali. D'altra parte, gli animali, geneticamente modificati per non avere l’1-alfa-idrossilasi e, quindi, con incapacità di produrre la sua forma più attiva, sviluppano anch’essi l'ipertrofia ventricolare sinistra. Di conseguenza, essi possono essere salvati con la somministrazione di 1,25-diidrossi vitamina D3. Questi risultati sono, peraltro, coerenti con ciò che si osserva nei pazienti in stadio terminale della malattia renale, i quali, producendo pochissima 1,25-diidrossivitamina D3, spesso sviluppano, per l’appunto, l’ipertrofia ventricolare sinistra, l’insufficienza cardiaca diastolica, l'aterosclerosi e la calcificazione vascolare. A tale proposito conviene ricordare che gli studi di Wang L, Wang TJ, Melamed ML, Hsia J, LaCroix AZ hanno cercato di chiarire i rapporti tra lo stato della vitamina “D” e i suoi effetti cardiovascolari (vedi notiziario 3 marzo 2010).
Tenore di calcio nella dieta, pressione arteriosa e altro
Zemel MB dell’University of Tennessee e collaboratori, dal loro canto, hanno condotto due studi randomizzati in obesi afro-americani adulti tenendo nel primo, con mantenimento del peso corporeo, 34 soggetti a dieta a basso contenuto di calcio (500 mg / die) / latticini (<1 porzione / die) o ad alto di latticini (1200 mg Ca / die con 3 porzioni di latticini), rispettando l’assenza di variazione di apporto energetico o di assunzione di macronutrienti per 24 settimane (Obes Res. 2005 Jul;13(7):1218-25). Nel secondo studio, con perdita di peso, 29 soggetti sono stati randomizzati in modo simile alle diete a basso o alto tenore di latticini e posti a regime di restrizione calorica (-500 kcal / d).
Nel primo trial il peso corporeo è rimasto stabile per entrambi i gruppi durante tutto il periodo di studio. La dieta ad alto tenore di latticini ha comportato riduzioni del grasso corporeo totale (2,16 kg, p <0,01), del grasso del tronco (1,03 kg, p <0,01), dell'insulina (18,7 pM, p <0,04) e della pressione sanguigna (6,8 mm Hg sistolica, p <0,01; 4,25 mm Hg diastolica, p <0,01) con un aumento della massa magra (1,08 kg, p <0,04). Nel gruppo, invece, con bassa quota di latticini non si segnalavano cambiamenti significativi. Nel secondo studio, le diete producevano una perdita di peso e di grasso significative, ma nel gruppo con elevato apporto di latticini i risultati erano circa due volte maggiori (p <0,01) e la perdita di massa magra era marcatamente ridotta (p <0,001).
Karen L della Health Partners Research Foundation, Minneapolis e collaboratori hanno esaminato, per loro parte, nel Women's Health Initiative calcium/vitamin D trial l'effetto del calcio più la vitamina “D” sulla pressione arteriosa e sull'incidenza d’ipertensione, coinvolgendo 36.282 donne in menopausa a ricevere 1000 mg di calcio elementare più 400 UI di vitamina D3 il giorno o placebo in doppio cieco (Hypertension. 2008 November; 52(5): 847–855). Gli autori hanno, così, verificato ogni cambiamento della pressione arteriosa e l'incidenza d’ipertensione. Nel corso di un follow-up di sette anni, non si registravano differenze significative nel cambiamento medio della pressione sanguigna sistolica (0,22 mmHg, IC 95% -0,05 - 0,49 millimetri Hg) e della diastolica (0,11 mm Hg, IC 95% -0,04 - 0,27 mmHg) tra i gruppi di trattamento attivo e con placebo.In17.122 normotese al basale, l'hazard ratio per l’incidenza d’ipertensione associata al trattamento di calcio / vitamina era 1,01 (IC 95% 0,96 -. 1,06). Nelle donne in postmenopausa il calcio più la vitamina D3 non riduceva la pressione sanguigna né il rischio di sviluppare ipertensione nei sette anni di follow-up.
Vitamina “D”, ormone paratiroideo e pressione sanguigna
Diversi studi clinici ed epidemiologici hanno dimostrato la possibile relazione tra ipertensione e stato della vitamina “D”, come pure con il metabolismo del calcio. D. A. McCarron e collaboratori, già nel 1980, considerando che i disturbi del metabolismo del calcio non erano generalmente considerati importanti nell'ipertensione essenziale, sia clinicamente sia fisiopatologicamente, ma che recenti ricerche suggerivano una maggiore funzione della ghiandola paratiroide, analizzarono di routine il PTH sierico e le urine in trentaquattro ipertesi. I dati preliminari suggerirono, così, che la funzione della paratiroide potesse essere aumentata nell'ipertensione essenziale, in parte per la risposta fisiologica all’ipercalciuria, significativa nel loro campione, rispetto ai normotesi (P <0,005), o alla perdita renale del calcio. Gli autori, pertanto, ipotizzarono che la maggiore prevalenza d’ipertensione nei soggetti con iperparatiroidismo potesse rappresentare negli ipertesi l'evento finale in un continuum con inizio obbligato delle perdite urinarie di calcio, ma la cui presentazione fosse un iperparatiroidismo patologico (Hypertension, vol. 2, no. 2, pp. 162–168, 1980).
Di poi si sono succedute conferme sulle differenze geografiche della pressione sanguigna, in rapporto alla residenza nelle regioni settentrionali del pianeta, rispetto a quelle più vicine all'equatore o anche in rapporto all’abitazione rurale, rispetto a quella cittadina.
Jack L. Hee Robert K. Scragg della School of Population Health, University of Auckland,sulla base che sia la 25-idrossivitamina D(25 OH D) sia l’ormone paratiroideo (PTH) sono stati dimostrati correlati con la pressione sanguigna, ma senza una chiara dimostrazione dell’indipendenza tra essi, hanno utilizzato i dati NHANES (National Health and Nutrition Examination Surveys) 2003-2006 arruolando 7.561 partecipanti di età ≥ 20 anni, provvisti di misurazioni della 25 (OH) D, del PTH, della calcemia, della creatinina, della pressione arteriosa e del suo trattamento, della dedizione o meno al fumo, all’attività fisica (Am J Hypertens. 2011 Apr 28). La 25 (OH) D era l’elemento più fortemente associato, in maniera inversa, con la pressione sistolica e la diastolica. La differenza media aggiustata (errore standard) di pressione per il quintile più basso di 25 (OH) D (≤ 13 ng / ml) era di 3,5 (0,7) mm Hg per la pressione sistolica e 1,8 (0,6) mm Hg per la diastolica, rispetto al più alto quintile (≥ 30 ng / ml). Al contrario, il PTH era positivamente correlato alla pressione sia sistolica sia diastolica (p <0,0001). La differenza media aggiustata (errore standard) della pressione per il più alto quintile di PTH (≥ 59 ng / l) era 5,9 (0,8) mm Hg per la sistolica e 4,5 (0,5) mm Hg per la diastolica, rispetto al quintile più basso (≤ 27 ng / l). Quando entrambi la 25 (OH) D e il PTH erano inclusi nello stesso modello, le associazioni di PTH con la pressione arteriosa sistolica e quella diastolica rimanevano invariate. Tuttavia, le correlazioni tra la 25 (OH) D e la pressione si sono attenuate con una differenza media (errore standard) tra il quintile più alto e quello più basso di 2,2 (0,6) mm Hg per la sistolica (p <0,01) e di 0,8 (0,6) mm Hg per la diastolica. In conclusione, secondo gli AA, il PTH potrebbe mediare la maggior parte delle correlazioni tra la 25 (OH) D e la pressione arteriosa, le quali non sarebbero significative, qualora si regolassero i dati in funzione dell’indice di massa corporea.
Supplementazione di Vit. “D” e pressione arteriosa
D’altro canto Wu SH e collaboratori dell’University of Hong Kong hanno eseguito una ricerca bibliografica fino al dicembre 2009 di studi randomizzati in doppio cieco e controllati (RCT), riguardanti la supplementazione orale di vitamina “D” in soggetti normotesi o ipertesi (South Med J. 2010 Aug;103(8):729-37). Gli autori hanno selezionato quattro lavori su 244, comprendenti 429 partecipanti. La supplementazione di vitamina riduceva la pressione arteriosa sistolica da 2,44 millimetri Hg (differenza media pesata [WMD]: -2,44, intervallo di confidenza al 95% [IC]: -4,86, -0,02), ma non quella diastolica (PAD) (WMD : -0,02, IC 95%: -4,04, 4,01) rispetto al calcio o placebo. L'analisi dei sottogruppi suggeriva che il cambiamento di pressione del sangue non variava notevolmente tra il dosaggio della supplementazione di vitamina “D”, il periodo dello studio o dell’intervento.
Pilz S e Tomaschitz A dell’University of Graz, Austria hanno evidenziato che diverse meta-analisi di studi randomizzati, controllati hanno mostrato che la supplementazione di vitamina “D” riduceva la pressione arteriosa sistolica di 2-6 mmHg (Expert Rev Cardiovasc Ther. 2010 Nov;8(11):1599-608).
Tuttavia, gli autori concordavano che erano necessari successivi studi prima di trarre una conclusione definitiva sugli effetti della terapia con vitamina sulla pressione arteriosa e sul rischio cardiovascolare. Pur tuttavia, gli stessi consideravano che nella pratica clinica del momento si dovrebbe prendere in considerazione l'alta prevalenza del deficit vitaminico. Pertanto, consigliavano i test idonei per diagnosticare la carenza della sostanza e avviare il trattamento dovuto nei pazienti con ipertensione arteriosa.
Di certo, vanno sempre attentamente considerati i vari fattori culturali, sociali, razziali e geografici che possono influenzare l'inadeguatezza della vitamina “D”. Il grado di esposizione della pelle alle radiazioni rappresenta già di per sé un elemento molto importante e principale per la definizione dello stato vitaminico, per cui la stagione o la latitudine in cui si vive possono risultare drammatici per la produzione cutanea di colecalciferolo. Così, chi si copre tutto il corpo con indumenti, come di consueto fanno le donne in alcune religioni, o fa uso rilevante di creme solari e di schermature solari può ridurre o eliminare completamente la produzione di vitamina D3 nella pelle. A tale proposito, è interessante ricordare lo studio INTERSALT, cui hanno partecipato anche 4 centri italiani, (BMJ.1988 Jul 30;297(6644):319-28), in cui sono stati studiati in10.079 uomini e donne di età 20-59, campionati da 52 centri di tutto il mondo sulla base di un protocollo altamente standardizzato, i rapporti tra l'escrezione urinaria di elettroliti delle 24 ore e la pressione sanguigna. L'escrezione di sodio variava da 0,2 mmol/24 per ora degli indiani Yanomamo del Brasile a 242 mmol/24 per ora degli abitanti nel nord della Cina ed era significativamente correlata alla pressione arteriosa. In quattro centri l'escrezione di sodio era molto bassa con una pur bassa pressione sanguigna e poca o nessuna pendenza verso l'alto di quest’ultima con l'età. Negli altri quarantotto centri il sodio era significativamente correlato alla pendenza della pressione sanguigna con l'età ma non con la pressione arteriosa media o la prevalenza di alta pressione sanguigna. L'escrezione di potassio era negativamente correlata con la pressione arteriosa nei soggetti dopo aggiustamento per le variabili confondenti. Tra i diversi centri non si dimostrava alcuna coerente associazione e la relazione del rapporto sodio/potassio con la pressione sanguigna seguiva un modello simile a quello del sodio. L’indice di massa corporea e l'assunzione di alcol correlavano, marcatamente e in modo indipendente, con la pressione sanguigna. Peraltro, la pressione sistolica e quella diastolica apparivano significativamente e positivamente correlate con la distanza dall'equatore.
Krause R del Department of Natural Medicine Berlin e collaboratori, dal loro canto, hanno dimostrato che la stessa esposizione a lampade abbronzanti, tre volte a settimana e per tre mesi, portava a un incremento quasi del 200% della 25 (OH) D e una riduzione di 6 mm Hg nella pressione sia sistolica sia diastolica (Lancet 1998;352:709–10).
Vit. “D” e funzione endoteliale
Wong, M. S dell’University of Hong Kong e collaboratori, proprio per verificare l'ipotesi che vitamina D3 modula direttamente le risposte endotelio-dipendenti in maniera calcio-dipendente, hanno svolto uno studio su ratti spontaneamente ipertesi, dimostrando che il metabolita attivo, 1,25-diidrossivitamina D3 della vitamina riduce la disfunzione endoteliale, diminuendo le contrazioni endotelio dipendenti con il moderare l'aumento di calcio libero citosolico nelle cellule endoteliali. Tale meccanismo se dovesse avvenire a livello dei vasi di resistenza in vivo, potrebbe davvero aiutare a spiegare il legame tra i bassi livelli di vitamina “D” e l’ipertensione (2008, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 295, H289-H296).
Sugden JA e collaboratori del Ninewells Hospital and Medical School, Dundee, UK, sulla base del cumulo di evidenze degli studi sperimentali, clinici ed epidemiologici, secondo cui la vitamina “D” può anche associarsi a diversi indici di funzione vascolare, volendo fornire una spiegazione, almeno parziale, sulla patogenesi delle malattie cardiovascolari determinate dai suoi bassi livelli, per verificare se una sua massiccia dose singola potesse migliorare la funzione endoteliale nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, hanno svolto uno studio randomizzato in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo (Diabet Med. 2008 Mar;25(3):320-5. Epub 2008 Feb 13). Una singola dose di 100.000 UI di vitamina D2 o di placebo era somministrata a pazienti con diabete di tipo 2 durante l'inverno, quando i livelli circolanti di vitamina sarebbero dovuti essere probabilmente più bassi. I pazienti sono stati arruolati sulla base dei valori di 25-OHD <50 nmol / l. Completava lo studio il quarantanove per cento dei soggetti selezionati con la vitamina a tali livelli e trentaquattro, di età media di sessantaquattro anni, con valori di base di 38,3 nmol / l. La supplementazione aumentava i livelli di vitamina di 15,3 nmol / l, rispetto al placebo, e migliorava significativamente del 2,3% la FMD (flow mediated vasodilatation) dell'arteria brachiale. Il miglioramento della FMD rimaneva significativo anche dopo aggiustamento per i cambiamenti della pressione sanguigna. Si registrava pure una significativa riduzione della pressione sistolica di quattordici mmHg, rispetto al placebo, il che non correlava con il cambiamento della FMD.
L’insufficienza di Vit. “D” causa nel tempo l’ipertensione?
Flojaune C. Griffin e collaboratori dell’University of Michigan USA, per evidenziare l’associazione tra l’insufficienza di vitamina “D” e il maggiore rischio d’ipertensione sistolica, hanno esaminato i dati raccolti dal 1992 di una coorte di 559 donne caucasiche, di età dai ventiquattro ai quarantaquattro anni, dello studio longitudinale MBHMS (Michigan Bone Health and Metabolism Study), basato sulla salute delle ossa (American Journal of Hypertension 2011, 24, 316-321). Utilizzando la regressione logistica, l’insufficienza di vitamina “D” (<80 nmol / l) si dimostrava legata all’ipertensione sistolica (≥ 140 mmHg). Inoltre, è stata valutata la relazione tra vitamina “D” basale e la proiezione della pressione sistolica in tutti i successivi quattordici anni. In tale prospetto, l’insufficienza vitaminica non era significativamente associata con l’ipertensione sistolica nel 1993 (odds ratio (OR) 1,3, intervallo di confidenza 95% (IC) (0.32, 5.1), mentre nel 2007 corrispondeva a un aumentato rischio d’ipertensione sistolica (OR 3,0, IC 95% (1.01, 8.7) dopo aggiustamento per età, percentuale di grasso corporeo, uso di farmaci antipertensivi e fumo. Peraltro, lo stato basale di vitamina non si associava al tasso di variazione della pressione nel periodo dei quattordici anni.
Vit. “D” e preipertensione
Sabanayagam C e collaboratori dell’University School of Medicine, Morgantown, USA, hanno esaminato i dati del 3rd National Health and Nutrition Examination relativi a 9.215 soggetti oltre i 20 anni, donne nel 53,5%, senza ipertensione e segni clinici di malattia cardiovascolare (Kidney Blood Press Res. 2011 Sep 21;35(2):106-113). Gli autori hanno analizzato i livelli di vitamina “D” sierica, come quartili. La pre-ipertensione, condizione in cui gli sforzi di prevenzione primaria sono molto raccomandati per ritardare o prevenire l'insorgenza d’ipertensione, è stata definita in 3712 partecipanti come pressione sistolica dai 120 ai 139 mmHg o diastolica dagli 80 agli 89 mmHg. La bassa vitamina si associava con la preipertensione, indipendentemente da potenziali fattori confondenti, tra cui l’IMC (indice di massa corporea), il colesterolo sierico, la proteina C-reattiva e la velocità stimata di filtrazione glomerulare. Rispetto al più alto quartile di vitamina, considerato come referente, l'odds ratio (intervallo di confidenza 95%) di preipertensione, associato al quartile più basso, era 1,48 (1,16-1,90, p trend <0,0001). Quest’associazione si manteneva anche nelle analisi dei sottogruppi di sesso, razza, etnia e IMC.
Vit. “D” e ipertensione
È noto che al calare della calcemia si alza l’ormone paratiroideo (PTH) determinandosi un aumento di attività degli osteoclasti e il rilascio di calcio dalle ossa. Il PTH, per ridurre l'escrezione urinaria del calcio, agisce anche a livello renale, stimolando la conversione della 25 (OH) D in 1,25 diidrossivitamina D. A sua volta, quest’ultima:
- in primo luogo aumenta la sintesi delle proteine di trasporto del calcio, necessarie per l'assorbimento intestinale del minerale attivo,
- in secondo luogo stimola il suo riassorbimento nel tubulo renale distale,
- in terzo luogo provoca il suo rilascio dalle ossa, stimolando gli osteoclasti.
Nei pazienti con carenza di vitamina “D”, quindi, inclini a sviluppare bassi livelli plasmatici di calcio ionizzato, è stimolato il recettore della ghiandola paratiroide, sensibile al minerale, inducendo il rilascio dell’ormone al fine di riequilibrare l’omeostasi. L'ormone paratiroideo, secondo alcune evidenze, aumenterebbe la rigidità vascolare promuovendo cambiamenti aterosclerotici, particolarmente nei pazienti con malattia renale.
Sulla base di tali premesse, si fonda, pertanto, la plausibilità biologica dell’effetto della vitamina “D” sulla pressione sanguigna, per cui ai suoi bassi livelli sierici corrisponde un aumento del PTH, notoriamente collegato all’ipertensione. I livelli di quest’ultimo si sono dimostrati, peraltro, inversamente correlati con le concentrazioni di 25 (OH) D e studi epidemiologici hanno indicato che, quando superiori alla norma, si associano a un aumentato rischio di eventi cardiovascolari e mortalità. Meccanicisticamente il PTH aumenta, quindi, la pressione sanguigna ed esercita vari effetti sul cuore, compresa l'ipertrofia del miocardio e la condizione pro-aritmica. Ne deriva, quindi, che la soppressione del PTH, da supplementazione della vitamina “D”, potrebbe ridurre il rischio cardiovascolare. Il recettore della vitamina, peraltro, potrebbe essere coinvolto nella regolazione dell’espressione della renina. I suoi polimorfismi, in effetti, hanno dimostrato di influenzare i livelli della pressione sanguigna. Una maggiore attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), che è un principale regolatore degli elettroliti e dell’omeostasi di volume, contribuisce, difatti, allo sviluppo d’ipertensione arteriosa direttamente per vasocostrizione e indirettamente per il sale con la conseguente ritenzione idrica e per altri meccanismi. È importante, in tale contesto, ricordare che un’inappropriata maggiore attivazione del RAAS è stata segnalata nei topi VDR e 1α-idrossilasi knockout. Pur tuttavia, questi animali sviluppavano ipertensione arteriosa e ipertrofia miocardica anche dopo la normalizzazione dell'omeostasi del calcio. Invece, il blocco del sistema RAAS con gli Ace - inibitori normalizzava la pressione sanguigna e le anormalità cardiache, similarmente al trattamento con 1 , 25 (OH) 2D. Gli effetti molecolari della vitamina “D” sul RAAS sono stati chiariti anche dalla constatazione che il ligando VDR sopprime l'espressione della renina, collegandosi al CREB (cAMP-response element-binding protein). Come risultato, è inibita la stimolazione della trascrizione della renina perché il CREB non è più in grado di stimolarne la trascrizione, legandosi a elementi di risposta cAMP nella regione del promotore del gene della renina. In coerenza a quanto citato, negli ipertesi l'attività della renina è stata inversamente associata ai livelli di 1,25 (OH) 2D e in diversi studi, dopo suo trattamento, si sono osservate diminuzioni dei livelli di renina e dell’angiotensina II. Inoltre, gli effetti nefroprotettivi della vitamina sono anche legati alla sua capacità di difesa della perdita di podociti e della riduzione della loro ipertrofia, ma anche di soppressione della proliferazione delle cellule mesangiali. Tutto ciò si porrebbe come valido antagonismo allo sviluppo dell’ipertensione arteriosa in corso d’insufficienza renale.
Peraltro, la vitamina può anche migliorare contemporaneamente, come prima citato, la funzione endoteliale e indirettamente, proteggendo la stabilità della parete vasale, impedire la rigidità dei vasi e, quindi, le conseguenze negative emodinamiche. Essa e i suoi analoghi sarebbero in grado di provocare vari effetti sulle cellule della parete del vaso e, quindi, su quelle endoteliali, muscolari lisce vascolari e macrofagi, che tutte insieme esprimono il VDR, così pure la 1α-idrossilasi. L'endotelio, in effetti, modula il tono vascolare attraverso il rilascio di substrati, tra cui l'ossido nitrico e la prostaciclina, che rilassano la sottostante muscolatura liscia vascolare. Questi fattori sono indicati come EDRF (endothelium-derived relaxing factors). D’altro canto, sotto alcune circostanze l'endotelio può anche suscitare contrazioni endotelio-dipendenti, come dimostrato nell'aorta di ratto, in rapporto alla produzione di metaboliti dell’acido arachidonico, soprattutto l’endoperossido e la prostaciclina, che attivano i recettori del TP (thromboxane-prostanoid) delle cellule muscolari lisce vascolari. L'endotelio sano ha una produzione equilibrata di EDRF e di EDCF (endothelium-derived contracting factor). La disfunzione endoteliale disturba questo equilibrio e favorisce la produzione di EDCF, come nell'aterosclerosi, nell’infarto del miocardio e nell’ipertensione, sia negli uomini sia negli animali, tra cui il ratto SHR (spontaneously hypertensive rats), quelli normotesi ma invecchiati e quelli diabetici. La produzione di EDCF è un processo calcio-dipendente, in cui l’afflusso di calcio attiva la fosfolipasi A2 che converte i fosfolipidi di membrana in acido arachidonico. L’enzima COX-1 (ciclossigenasi-1), presumibilmente legato alla membrana, poi catalizza la trasformazione dell'acido arachidonico in endoperossidi, precursori dell’EDCF. Pertanto, la concentrazione di calcio endoteliale riveste un ruolo molto importante per le risposte EDCF-mediate.
Livelli di Vit. “D” inversamente associati all’ipertensione
Burgaz A del Karolinska Institiute, Stockholm e collaboratori, per fornire maggiore conferma sull'associazione tra l’insufficienza di 25 (OH) D e l’ipertensione, hanno condotto uno studio trasversale su 833 uomini caucasici, di anni 71 ± 0,6, utilizzando misurazioni pressorie sia ambulatoriali in posizione supina sia con monitoraggio delle ventiquattro ore (J Intern Med. 2011 Feb;269(2):211-8). In un modello multivariato di regressione logistica, gli uomini, con concentrazioni di 25 (OH) D <37,5 nmol L (-1), presentavano una prevalenza tre volte maggiore d’ipertensione rispetto a quelli con valori ≥ 37,5 nmol L (-1) 25 (OH) D (odds ratio = 3,3, IC 95%: 1,0-11,0).
La stessa ricercatrice Burgaz A e collaboratori hanno condotto una meta-analisi di revisione per riassumere i risultati sull’associazione tra 25-idrossivitamina D e ipertensione, identificando fino al novembre 2010 diciotto studi, 4 prospettici e 14 trasversali, che riportavano le concentrazioni di 25-idrossivitamina D relativi alla condizione dell'ipertensione (J Hypertens. 2011 Apr;29(4):636-45). L'odds ratio cumulativo d’ipertensione era 0,73 [intervallo di confidenza (IC) al 95%, 0,63-0,84] per la massima rispetto alla più bassa categoria di concentrazione di 25-idrossivitamina D. In una meta-analisi dose-risposta l'odds ratio, per quaranta nmol / l (16 ng / ml) (circa 2 DS) d’incremento dei livelli di 25-idrossivitamina D, era 0,84 (95% IC 0,78-0,90). I risultati di questa meta-analisi, in conclusione, indicavano che la concentrazione di 25-idrossivitamina D era inversamente associata all’ipertensione.
Vit. “D” e ipertensione negli individui di colore
I neri americani, rispetto ai bianchi, dimostrano una più alta mortalità cardiovascolare, correlata all’età e al sesso, e più elevati tassi di molti fattori di rischio cardiovascolare. Il basso stato socioeconomico e il conseguente maggiore stress cronico, la difficoltà di accedere alle cure sanitarie e le minori risorse per migliorare i fattori di rischio comportamentali, rappresentano, già di per sé, la spiegazione plausibile di questa condizione. Pur tuttavia, i neri notoriamente sono significativamente più predisposti ai bassi livelli medi di 25 (OH) D, sia per condizioni biologiche, legate alla pigmentazione cutanea, sia sociali e comportamentali. Pertanto, i livelli più bassi della vitamina potrebbero contribuire alla disparità con i bianchi.
Kevin Fiscella dell’University of Rochester School of Medicine, NY e Peter Franks dell’University of California hanno valutato i livelli di vitamina “D” in rapporto alla mortalità cardiovascolare in una coorte retrospettiva, utilizzando i dati del NHANES III 1988 and 1994 (National Health and Nutrition Examination Survey) (vedi notiziario marzo 2010 N°3).
Sulla base, quindi, che l'alta pressione sanguigna negli Stati Uniti è più comune e più nociva nei neri e che gli stessi generalmente producono meno vitamina “D”, come chi vive nelle alte latitudini con radiazioni UV meno intense e clima più freddo, Kevin Fiscella e collaboratori, sull’analisi dei dati di 1984 neri e 5.156 bianchi, partecipanti sempre al NHANES 2001-2006, di età tra i venti anni e oltre (Journal of General Internal Medicine 2011 DOI 10.1007/s11606-011-1707-8), hanno nel complesso scoperto che i neri avevano livelli sierici significativamente più bassi di vitamina “D”. Il dato, peraltro, in accordo con gli ormai numerosi rilievi della letteratura, spiegava la differenza di pressione sanguigna del 40% rispetto ai bianchi. In particolare il 61% dei neri rispetto all’11% dei bianchi aveva livelli di vitamina nel più basso quintile del campione di popolazione, mentre solo il 2% dei neri contro il 25% dei bianchi aveva livelli di “D” nel gruppo più alto.
Deficit di vit. “D” e fattori di rischio cardiovascolare
Jeffrey L Anderson dell’Intermountain Medical Center, Murray, Utah, USA e collaboratori hanno analizzato 41.504 cartelle cliniche di un database con almeno una misura del livello di vitamina “D”, verificando il 63,6% nella prevalenza del suo deficit (30 ng / ml o meno), associata ad alta significatività (p <0,0001) di aumento della prevalenza del diabete, dell’ipertensione, dell’iperlipidemia e della malattia vascolare periferica (American Journal of Cardiology, Oct 1, 2010;106(7):963-8). Inoltre, nei casi di grave deficit, senza fattori di rischio, si documentava una maggiore probabilità di sviluppare sia il diabete e/o l'ipertensione e/o l’iperlipidemia. I livelli di vitamina erano anche fortemente associati a: malattia coronarica, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca e ictus (tutti con p <0,0001).
Alto il rischio cardiovascolare se la Vit. “D” sierica è bassa
Grandi NC del German Cancer Research Center, Heidelberg, Germany e collaboratori hanno eseguito una revisione sistematica, fino al novembre 2009, con selezione della segnalazione delle stime di associazione tra la 25-OH-D con l’incidenza degli eventi cardiovascolari e della mortalità nella popolazione generale o nei soggetti con prevalenza della malattia cardiovascolare (Prev Med. 2010 Sep-Oct;51(3-4):228-33). Registravano, così, nei dati provenienti dagli studi prospettici un'associazione inversa tra 25-OH-D e rischio cardiovascolare. Tuttavia, dato il numero e l’eterogeneità dei piccoli studi longitudinali, gli autori intendevano concludere che erano necessarie ulteriori ricerche per confermare un potenziale valore prognostico della 25-OH-D per l'incidenza delle malattie cardiovascolari e per la mortalità.
Mohamed B. Elamin e collaboratori della Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, dal loro canto, sulla base dei diversi studi sull’associazione tra i livelli di vitamina “D” e ipertensione, calcificazione delle arterie coronarie e malattie cardiache, hanno voluto riassumere le evidenze nei meriti (J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011 96: 1931-1942).
Hanno, quindi, cercato i database elettronici fino all’agosto 2010, relativi agli studi clinici randomizzati, utilizzando il rischio relativo (RR) e le differenze ponderate medie di tutti gli studi. Gli AA hanno selezionato cinquantuno prove elegibili, con qualità moderata, rilevando che la vitamina si associava nel paziente a esiti non significativi di morte [RR, 0,96; intervallo di confidenza al 95% (IC), 0,93, 1,00; P= 0,08], d’infarto miocardico (RR, 1,02, 95% IC, 0.93, 1.13; P= 0,64) e d’ictus (RR, 1,05, 95% IC, 0,88, 1,25; P= 0,59). Queste analisi sono state contrassegnate da una minima eterogeneità.
Non si sono rivelate variazioni significative sugli esiti surrogati delle frazioni dei lipidi, del glucosio o della pressione sanguigna diastolica e sistolica. L'analisi di queste ultime dimostrava anche la loro associazione con una significativa eterogeneità, mentre le stime d’insieme erano insignificanti nei termini assoluti. Gli AA, quindi, hanno concluso che i risultati delle prove a loro disposizione non erano in grado di dimostrare una riduzione statisticamente significativa della mortalità e del rischio cardiovascolare associato con la vitamina “D”, ad eccezione del caso di un aumento banale delle lipoproteine ad alta densità.
Supplementazione di Vit. “D” e/o calcio e rischio cardiovascolare
Il calcio è un minerale abbondante nel corpo umano ed è immagazzinato per l'integrità dello scheletro nel 99% nelle ossa e nei denti. Il resto è accumulato per lo 0,9% nelle cellule dei tessuti molli e per lo 0,1% nel sangue e nel liquido extracellulare, dove può influenzare la funzione del sistema cardiovascolare, nervoso e muscolare. Esso, presente in molti alimenti o aggiunto per migliorarli, viene anche comunemente prescritto ai pazienti come supplemento dietetico. Per il mantenimento di un adeguato apporto di calcio, di vitale importanza, come detto, per l'integrità strutturale dello scheletro, si raccomanda una sua assunzione giornaliera variabile con l'età. A tale riguardo è importante considerare l’aumentato rischio d’ipocalcemia in particolari condizioni, quali l’intolleranza al lattosio, la dieta vegetariana, l’amenorrea, l’insufficienza renale, la gastroresezione chirurgica e nell’assunzione di alcuni farmaci, come i diuretici. Inoltre, in rapporto all’aumentato tasso di riassorbimento osseo con la menopausa, le donne richiedono maggiori assunzioni del minerale per controbilanciare i cambiamenti fisiologici che sperimentano in tale particolare periodo della loro vita, come la ridotta efficienza di utilizzo del calcio e la diminuzione dell'assorbimento intestinale. Per questo la NOF (National Osteoporosis Foundation) ha raccomandato per gli adulti dai cinquanta anni in poi il consumo giornaliero di almeno 1.200 mg di calcio da tutte le fonti, sia alimentari sia da integratori, e da 800 UI a 1.000 UI di vitamina “D”. Tuttavia, per evitare problemi di salute, il NOF ricorda che l'apporto giornaliero di calcio non dovrebbe superare i 2.000 mg e 2.500 mg/die.
Su tali basi, i supplementi di calcio, con o senza vitamina “D”, sono ampiamente utilizzati per la prevenzione e il trattamento dell'osteoporosi. Peraltro ormai diverse evidenze suggeriscono che l'assunzione di alte quantità di calcio potrebbe proteggere contro le malattie vascolari.
La sua supplementazione ha dimostrato, difatti, di aumentare il rapporto tra colesterolo HDL e LDL di circa il 20% in donne sane in postmenopausa. Studi nell'uomo e negli animali dimostrerebbero anche che questi effetti deriverebbero dal legame con gli acidi grassi e quelli biliari nell'intestino, causando un malassorbimento dei grassi, in aggiunta agli effetti diretti degli ormoni calciotropi sugli adipociti. Le variazioni dell’assetto lipidico, in tale contesto, possono, in effetti, giustificare la riduzione del 20 - 30% degli accidenti cardiovascolari. In aggiunta, vi sono evidenze sull’azione ipotensivante delle supplementazioni di calcio, anche se lieve e transitoria, come pure sulla perdita di peso. Vi sono, peraltro, studi interventistici che dimostrano l’associazione inversa tra l'assunzione di calcio e la malattia vascolare.
A tale proposito, Roberd M. Bostick dell’University of South Carolina Columbia e collaboratori (Am J Epidemiol 1999; 149:151-61), per verificare se il maggiore apporto di calcio, vitamina “D” o prodotti latto-caseari potessero proteggere contro la cardiopatia ischemica, hanno analizzato i dati di uno studio prospettico di coorte su 34.486 donne in postmenopausa lowa, di 55-69 anni d’età, senza storia di malattia coronarica, facendo compilare un questionario alimentare. In otto anni circa, registravano 387 decessi da cardiopatia ischemica e il rischio relativo multivariato, aggiustato per il più alto verso il più basso quartile di calcio totale, vitamina “D” e assunzione di prodotti latto-caseari era rispettivamente 0,67 (95% IC 0,47-0,94, p = 0.09) per il primo, 1.41 (IC 95% 0,93-2,15, p = 0.12) per la seconda e 0,94 (IC 95% 0,66-1,35, p = 0,68) per i terzi. Il rischio relativo era, invece, 0,63 (IC 95% 0,40-0,98) per l'alto apporto di calcio nella dieta, ma non per l'assunzione d’integratori di calcio e 0,66 (IC 95% 0,36-1,23) per l'alta quota d’integratori di calcio, ma a basso apporto di esso nella dieta. Questi risultati suggerivano che una maggiore assunzione di calcio, ma non della vitamina “D” o dei derivati del latte, si associava a una mortalità ridotta per cardiopatia ischemica nelle donne in post-menopausa e che tale riduzione del rischio poteva essere realizzabile se l'assunzione elevata di calcio fosse dipesa dalla dieta, dagli integratori, o da entrambi.
Così anche Trivedi DP dell’University of Cambridge School e collaboratori hanno randomizzato in doppio cieco 2686 persone (2037 uomini e 649 donne) di età compresa tra i 65 e gli 85 anni, viventi nella comunità generale, reclutate tra i medici britannici, controllando l'effetto di quattro supplementazioni mensili di 100 000 UI di D3 per via orale (colecalciferolo) sul tasso di fratture verso il placebo. I principali end point sono stati l'incidenza delle fratture e la mortalità totale (BMJ 2003; 326:469). Dopo cinque anni, 268 persone presentavano incidente da frattura, di cui 147 erano nei siti comuni dell’osteoporosi (anca, polso, avambraccio, vertebre). Il rischio relativo nel gruppo con vitamina “D”, rispetto al placebo, era per ogni prima frattura 0,78 (intervallo di confidenza 95% 0,61-0,99, p = 0,04) e 0,67 (0,48-0,93, p = 0,02) per le prime dell'anca, del polso, dell'avambraccio o vertebrale. Si rilevava il decesso di 471 partecipanti e il rischio relativo di mortalità totale nel gruppo con vitamina, rispetto al placebo era di 0,88 (0,74-1,06, p = 0,18).
Autier P dell’International Agency for Research on Cancer Lyon, France e Gandini S. dell’European Institute of Oncology, Milano, Italy, sulla base di studi ecologici e osservazionali denotanti l’associazione tra i bassi di vitamina “D” e la più alta mortalità da patologie potenzialmente letali, come il cancro, le malattie cardiovascolari e il diabete mellito, che rappresentano il 60% - 70% della mortalità totale nei paesi ad alto reddito, hanno compiuto una meta-analisi di RCT, selezionando 18 studi per un totale di oltre 57.311 pazienti. Hanno, così, teso a valutare se la somministrazione di supplementi di vitamina “D” (ergocalciferolo o vitamina D2 e colecalciferolo o vitamina D3) potessero influenzare lo stato di salute. (Arch Intern Med. 10 settembre 2007, 167 (16) :1730-7). Le dosi giornaliere d’integrazione di vitamina variavano da 300 a 2.000 UI e, durante un follow-up medio di 5,7 anni, si registravano 4.777 decessi per qualsiasi causa. La maggior parte dei trial riportava una dose giornaliera tra le 400 e le 833 UI, simile, quindi, a quanto comunemente usato nella pratica clinica. Il rischio di mortalità totale era diminuito con l’assunzione della sostanza (RR 0,93; IC95% 0,87-0,99) e non emergeva alcuna eterogeneità tra i trial. Peraltro, l'aggiunta di supplementi di calcio non portava a variazioni dei risultati.
Secondo Mark Bolland e collaboratori dell’University of Auckland, New Zealand, bisognerebbe rivalutare l’uso degli integratori di calcio e vitamina “D”, assunti in combinazione da milioni di persone per ridurre il rischio di fratture. Vi sono, difatti, prove di un aumento di rischio di circa il 20%, sia d’infarto miocardico sia d’ictus. In una prima meta-analisi gli Autori avevano già esaminato, in effetti, soltanto gli studi dei pazienti che assumevano solo calcio, rispetto al placebo o solo calcio e vitamina “D”, rispetto alla sola vitamina (BMJ 2010; 341:c3691).
I risultati avevano ingenerato, invero, una grande quantità di polemiche, in parte perché in contrasto con il WHI (Women's Health Initiative), conclusivo per gli effetti avversi cardiovascolari nelle donne randomizzate a questa combinazione d’integratori, rispetto a quelle randomizzate con placebo. Nello studio WHI Calcio vitamina “D” vi era, in effetti, un’interazione tra l'uso personale d’integratori di calcio e di calcio e vitamina “D”, assegnate per gli eventi cardiovascolari. Nella più recente meta-analisi aggiornata con altri otto studi sugli integratori di calcio e rischio cardiovascolare nel WHI CaD Study D (Women's Health Initiative Calcium/Vitamin D Supplementation Study), in 16.718 donne (il 46%), che non assumevano autonomamente i supplementi di calcio al momento della randomizzazione, i rapporti di rischio per gli eventi cardiovascolari e il calcio e la vitamina “D” variavano da 1,13 a 1,22 (P = 0.05 per le forme cliniche d’infarto miocardico o d’ictus, P = 0.04 per la clinica d’infarto miocardico o per la rivascolarizzazione). Nelle donne, invece, che assumevano integratori di calcio in autogestione, il rischio cardiovascolare non si alterava con l'assegnazione di calcio e vitamina. Nella meta-analisi di tre studi controllati verso placebo, il calcio e la vitamina “D” aumentavano il rischio d’infarto miocardico (rischio relativo 1.21 (intervallo di confidenza 95% 1,01-1,44), p = 0,04), d’ictus (1,20 (1,00-1,43), p = 0,05) e del composito d’infarto miocardico o ictus (1,16 (1,02-1,32), p = 0,02). Nella meta-analisi degli studi controllati di calcio o di calcio e vitamina verso placebo, completi dei dati, erano disponibili 28.072 partecipanti provenienti da otto trial d’integratori di calcio e dai partecipanti al CaD WHI che non prendevano integratori di calcio autonomamente. In totale 1.384 persone erano andate incontro a un infarto del miocardio.
Pertanto, sembrerebbe dimostrato che il calcio, associato o meno alla vitamina “D”, aumenti il rischio d’infarto miocardico (rischio relativo 1,24 (1,07-1,45), p = 0,004) e del composito d’infarto miocardico o ictus (1,15 (1,03-1,27), p = 0,009). Tali dati hanno portato gli autori a considerare giustificata una rivalutazione del ruolo dei supplementi del calcio nella gestione dell'osteoporosi (BMJ 2011;342:doi:10.1136/bmj.d2040).
Supplementi di Vit. “D” e mortalità nelle anziane
Per loro parte, invece, Bjelakovic G dell’Università di Nis, Zorana Serbia, e collaboratori, per valutare il possibile ruolo della vitamina “D” nella prevenzione della mortalità degli adulti, hanno compiuto una ricerca bibliografica selezionando studi randomizzati con il confronto della vitamina “D”, a qualsiasi dose, durata e via di somministrazione, rispetto al placebo o a nessun intervento (Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jul 6;(7):CD007470). In cinquanta studi randomizzati di 94.148 partecipanti hanno trovato i dati per le analisi di mortalità. Nella maggior parte erano incluse donne anziane di età superiore ai settanta anni, ricoverate negli istituti di cura. La vitamina “D” era stata somministrata per un periodo medio di due anni. Più della metà degli studi aveva un basso rischio di bias. Nel complesso, la vitamina si associava a diminuita mortalità (RR = 0,97, intervallo di confidenza (IC) al 95% 0,94 a 1.00, I (2) = 0%). Nella valutazione separata delle diverse forme di vitamina, solo la D3 correlava con la riduzione significativa della mortalità (RR 0,94, IC 95% da 0,91-0,98, I (2) = 0%, 74.789 partecipanti, trentadue trial), mentre la vitamina D2, alfacalcidolo, o calcitriolo no. La vitamina D3 riduceva, quindi, la mortalità di circa il 6%, corrispondenti a circa 161 persone da trattare per circa due anni al fine di salvare una vita. In combinazione con il calcio, però, aumentava il rischio di calcolosi renale (RR 1.17, IC 95% 1,02-1,34, I (2) = 0%). L’alfacalcidolo e il calcitriolo, invece, aumentavano il rischio d’ipercalcemia (RR 3.18, IC 95% 1,17-8,68, I (2) = 17%).
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