Acido linoleico coniugato, infiammazione e obesità
È da notare che ciascun isomero del CLA ha univoche proprietà di bioattività. Per questo l'effetto biologico di una loro miscela nella dieta, come avviene nella maggior parte degli studi, sarebbe quello combinato delle distinte unità. Gli isomeri cis-9, trans-11 CLA e il trans-10, cis-12 CLA avrebbero, ad esempio, effetti additivi sul cancro e sulle funzioni delle cellule immunitarie. Peraltro, esplicherebbero anche un’azione differenziata sulla sensibilità all'insulina. Gli effetti avversi indotti dal CLA, quali la resistenza all'insulina e l’infiammazione, sono stati osservati principalmente con l’impiego del suo singolo isomero purificato e, in particolare, dell’isomero trans-10, cis-12.
Il cis-9, trans-11 CLA, invece, migliorerebbe la sensibilità all'insulina. Inoltre, il trans-10, cis-12 CLA sarebbe l'unico responsabile per i cambiamenti della composizione corporea e della riduzione della massa adiposa. Tutto ciò attraverso l'attivazione dello NF-кB p50/p65. D’altro canto, il CLA prodotto dalle specie Lactobacillus, come il casei e il plantarum, ha dimostrato proprietà antinfiammatorie con aumentata espressione del PPARγ. Il CLA, ottenuto dai probiotici in vivo, sembra rimanere all'interno del lume intestinale e serve come agonista del PPARγ a livello locale, mentre quello integrato per via orale sembra essere assorbito e incidere per via sistemica.
Peraltro, il fegato, a prescindere dalla condizione fisiologica, è l’organo di particolare importanza per gli effetti del CLA. Esso, difatti, svolge un ruolo indispensabile per l’omeostasi energetica. Tra l’altro, converte il glucosio alimentare in eccesso in FA (fatty acids), diffusi poi come TG (triglycerides). Dei diversi isomeri del CLA, il trans-10, cis-12 CLA provoca l'accumulo maggiore di lipidi con la consequenziale steatosi epatica. Tuttavia, l'intensità di accumulo dei lipidi varia secondo il livello di CLA nella dieta, della durata dell’alimentazione, della condizione fisiologica e della specie animale considerata. I fattori dell’accumulo dei lipidi sono multipli e coinvolgono, da una parte, l’aumento dell’afflusso e della sintesi degli FA e, dall’altra, l’alterata ossidazione degli FA e l’insufficiente secrezione dei TG per prevenire l'accumulo dei lipidi. Questi meccanismi probabilmente non sono mutuamente esclusivi e potrebbero agire in modo coordinato per accelerare lo sviluppo e la progressione della steatosi epatica. In aggiunta alla sua azione sul metabolismo dei lipidi, il trans-10, cis-12 CLA induce anche una risposta infiammatoria nel tessuto adiposo, attivando la risposta: allo stress integrato conseguente all’attivazione dello NF-kB, all'induzione delle citochine infiammatorie, del TNFα, dell’IL6 e dell’IL8 e all’infiltrazione dei macrofagi. Tuttavia, i livelli delle citochine circolanti, del TNFα e dell’IL6 diminuiscono in risposta al trans-10, cis-12 CLA.
Dale A. Schoeller dell’University of Wisconsin–Madison, USA e collaboratori, trattando animali da laboratorio con una miscela di CLA, hanno rilevato la perdita di grasso e, in misura minore, il guadagno della FFM (fat-free mass). In una precedente meta-analisi, gli Autori avevano, peraltro, scoperto che il CLA produceva una perdita di grasso anche negli esseri umani, ma in maniera meno sensibile che nei topi. (Appl Physiol Nutr Me 2009, 34:975-978). In quest’ultima meta-analisi, con gli stessi diciotto studi per verificare se il CLA aumentasse la FFM, si rilevava il suo aumento con il trattamento (0,3 ± 0,7 kg, p = 0,05), senza variazioni nella sua durata (0,001 ± 0,005 kg · week-1, p = 0.8), oppure nel dosaggio (0.1 ± 0.1 kg · g CLA-1 · die-1, p = 0.3).
In conclusione, durante il trattamento con CLA si registrava nell'uomo un aumento rapido della FFM, ma piccolo in totale (<1%).
Per loro conto, Kennedy A dell’University of North Carolina USA e collaboratori nella loro recensione hanno riassunto i risultati degli studi in vivo e in vitro riguardanti i possibili meccanismi con cui il CLA riduce l’adiposità, considerando il suo impatto su: il metabolismo energetico, l’adipogenesi, l’infiammazione, il metabolismo lipidico, l’apoptosi (J Nutr Biochem. 2010 Mar;21(3):171-9).
In conclusione alla loro ricerca, gli Autori affermavano che il supplemento di una miscela d’isomeri CLA, o del solo t10c12-CLA, riduceva costantemente l’adiposità nei modelli animali, specialmente nei roditori, ma solo in alcuni studi nell'uomo. Le possibili ragioni di queste differenze risiedevano negli isomeri di CLA usati, nel loro dosaggio, nell’'età, nel peso e grasso corporei, o nello stato metabolico degli animali o dei soggetti. Tra i principali isomeri solo il t10c12-CLA riduceva l’adiposità o il contenuto dei TG (Triglyceride) del WAT.
In effetti, le differenze di dosaggio tra le specie possono essere notevoli. Difatti, nei roditori si utilizzano in genere dosi di CLA pro kg di peso corporeo maggiori di circa venti volte rispetto agli studi sull’uomo. Comunque, i potenziali meccanismi responsabili delle proprietà antiobesogene del t10c12-CLA comprendevano: 1) la riduzione dell'apporto energetico con la soppressione dell'appetito, 2) l’aumento della spesa energetica nel WAT, nei muscoli e nel tessuto epatico, o nel LBM (Lean Body Mass), 3) la diminuzione della lipogenesi o dell’adipogenesi, 4) l’aumento della lipolisi o della delipidizzazione, 5) l’apoptosi attraverso lo stress adipocitico, l’infiammazione e / o la resistenza all'insulina.
Leah D Whigham dell’University of Wisconsin e collaboratori, considerando, infine, che l’acido linoleico coniugato (CLA) si era dimostrato un integratore efficace nel ridurre la massa grassa negli animali, ma con risultati contraddittori nell'uomo, hanno svolto una meta-analisi di studi in tale campo in cui il prodotto era stato usato come integratore alimentare (Am J Clin Nutr May 2007 vol. 85 no. 5 1203-1211). Gli Autori hanno, così, selezionato diciotto studi. L'analisi degli effetti della dose indicava la perdita di grasso rispetto al placebo di -0,024 kg · g CLA-1 · wk-1 (P = 0.03). Dopo la regolazione della dose media di 3,2 g CLA / d, il prodotto si dimostrava efficace e produceva una riduzione della massa grassa per il gruppo di CLA da solo (0,05 ± 0,05 kg / sett, P <0,001) e per il gruppo CLA rispetto al placebo (0,09 ± 0.08 kg / sett, P <0,001).
In conclusione, il CLA, somministrato a dose di 3,2 g / die, produceva nell'uomo una modesta perdita di grasso corporeo.
Diwakar Vyas dell’University of Maryland - USA e collaboratori hanno riassunto i recenti studi sull'effetto dell’acido linoleico coniugato (CLA) sulla steatosi e insufficienza epatica e sul metabolismo lipidico del grasso, ponendo l’accento sui potenziali meccanismi di regolamentazione (Journal of Nutrition and Metabolism Volume 2012 (2012), Article ID 932928, 13 pages). Gli Autori hanno, così, esaminato sessantaquattro ricerche in cui topi, ratti, criceti e uomini a confronto sono stati alimentati con trans-10, cis-12 CLA da solo o in combinazione con altri isomeri. Il trans-10, cis-12 CLA induceva una steatosi epatica grave nei topi, ma con una risposta più in sordina nelle altre specie. Indipendentemente dalla specie, quando la steatosi epatica era presente, si osservava una diminuzione concomitante nell’adiposità corporea. Tale dato di fatto suggeriva che l'accumulo dei lipidi epatici era il risultato dell’assorbimento degli acidi grassi (FA), mobilitati dal tessuto, e dell'incapacità del fegato di aumentare sufficientemente l’ossidazione degli FA e l’esportazione dei trigliceridi sintetizzati. Gli Autori aprivano anche la discussione sul ruolo potenziale della composizione degli FA del fegato, sulla secrezione dell’insulina e sulla sua sensibilità, sulle adipochine e sulle risposte infiammatorie come potenziali meccanismi di base alla steatosi epatica indotta dal CLA.
Gli Autori concludevano che nei topi la steatosi epatica, indotta dal trans-10, cis-12 CLA, era associata alla lipodistrofia in aggiunta all'insulinoresistenza, all’iperinsulinemia e all’iperglicemia. Questi effetti erano in gran parte riconducibili a una riduzione della secrezione della leptina e dell’adiponectina. In effetti, gli interventi dietetici, diretti alla prevenzione della lipodistrofia o alla normalizzazione delle adipochine, negli animali impedivano o miglioravano l’epatopatia, suggerendo come principale fattore la risposta del tessuto adiposo al trans-10, cis-12 CLA. Peraltro, la moderata reattività del tessuto adiposo al trans-10, cis-12 CLA, osservata nei criceti, e i risultati nei ratti di basso o addirittura assente accumulo epatico dei TG, rispetto ai topi, esemplificherebbero le risposte specie-specifiche.
Perdomo MC dell’University of Florida, USA e collaboratori, considerando che lo LPS (Lipopolysaccharide) modula l’immunità innata attraverso l’alterazione della produzione di citochine da parte delle cellule immunitarie, hanno inteso esaminare l'effetto del CLA esogeno e del rosiglitazone, agonista del PPAR-γ, sulla produzione di TNF-α (tumor necrosis factor α) nel sangue intero, raccolto da giovenche Holstein prepuberi (età media = 5,5 mesi), indotta dallo stesso LPS (Domest Anim Endocrinol. 2011 Oct;41(3):118-25). Rispetto alle cellule non stimolate, l’addizione di LPS (10 mg / ml) al mezzo di coltura aumentava di 2,5 volte o più la proliferazione delle cellule mononucleate del sangue periferico (p <0.03). La coincubazione con interferone γ (5 ng / mL) stimolava ulteriormente la risposta linfoproliferativa allo LPS (P <0,01). Il lipopolisaccaride aumentava la concentrazione del TNF-α nel sangue intero coltivato in maniera dipendente dalla dose e dal tempo (P <0,01). La massima stimolazione di TNF-α si verificava dopo dodici ore dell’esposizione a 1 ug / mL di LPS. La coincubazione con l’isomero trans-10, cis-12 CLA (100 mM) o con il rosiglitazone (10 micron) diminuiva la produzione del TNF-α, indotta dallo LPS, rispettivamente del 13% e del 29% (P <0,01). L'acido linoleico e l’isomero cis-9, trans-11 CLA non avevano effetti rilevabili sulla produzione del TNF-α, indotta dallo LPS, nelle colture di sangue bovino. L'attenuazione del TNF-α, indotta dall’agonista PPAR-γ, s’invertiva quando il sangue era trattato con rosiglitazone e con GW9662, un selettivo PPAR-γ antagonista. L'aggiunta di rosiglitazone al mezzo di coltura tendeva a ridurre la concentrazione del fattore nucleare κ BP65 negli estratti nucleari e citosolici isolati dalle cellule mononucleate del sangue periferico coltivate. I risultati, pur nella necessità di ulteriori studi, mostravano che lo LPS era un potente induttore della produzione del TNF-α nelle cellule del sangue bovino e che il trans-10, cis-12 CLA e l’agonista PPAR-γ potevano attenuare la risposta pro-infiammatoria indotta dallo LPS nelle giovenche da latte.
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