AMEC - Associazione per la Terapia delle Malattie Metaboliche e Cardiovascolari

Fattori bioumorali dei segnali di sazietà nel controllo dell’alimentazione

I segnali anoressigeni sono prodotti, invece, dai fattori di seguito indicati.

• La leptina, codificata dal gene dell’obesità (ob), è un ormone proteico che regola il peso corporeo, il metabolismo e le funzioni riproduttive. Essa è espressa prevalentemente dagli adipociti, ma piccole quantità sono prodotte nello stomaco e nella placenta. Pur tuttavia, i suoi recettori specifici sono particolarmente espressi nell’ipotalamo, nei linfociti T e nelle cellule endoteliali. I sui livelli circolanti aumentano dopo il pasto e si riducono nel digiuno prolungato. Ha un ritmo circadiano con acrofase durante la notte e nadir durante il pomeriggio, una pulsatilità, quindi, opposta all’ACTH e al cortisolo. I suoi livelli plasmatici sono proporzionali alla massa adiposa. In effetti, gli obesi presentano un consistente aumento dei livelli ematici di leptina che l'alimentazione non sopprime. Questo dato suggerisce che nell’uomo l’obesità sia legata a un’azione di resistenza a quella della leptina a livello dei suoi centri ipotalamici, piuttosto che a un suo deficit secretorio. Essa riduce l’introito del cibo per inibizione dell’appetito ed effetto sul GH-RH e sullo GnRH, aumenta il dispendio energetico, facilita l’ematopoiesi, regola l’attività tiroidea, il sistema riproduttivo e immunologico e la formazione dell’osso. La leptina attiva l’AMPK nel muscolo scheletrico per potenziare l’ossidazione degli acidi grassi, proponendosi come regolatrice dell’omeostasi lipidica. Hanno azione stimolante per la secrezione della leptina: l’iperalimentazione, la massa adiposa, le dimensioni degli adipociti, i livelli d’insulina, gli acidi grassi, i glucocorticoidi, il TNFα-IL1. Hanno, invece, azione inibente: il digiuno, il freddo, l’esercizio fisico intenso, gli androgeni, l’ipertono simpatico, le catecolamine, l’ormone della crescita. Nei topi fenotipo con assenza di leptina circolante e mutazione nel gene della leptina si riscontrano: obesità, iperfagia, infertilità. La somministrazione di leptina corregge adeguatamente sia l’iperfagia sia l’eccesso di peso corporeo e l’infertilità. Al contrario, nel topo genotipo con recettore per la leptina non funzionante e sempre fenotipo con obesità, diabete, iperfagia, infertilità la somministrazione di leptina non corregge né l’iperfagia e neanche l’eccesso di peso e l’infertilità.

• L’insulina, come la leptina, si correla all’entità dei depositi di grasso, controllando il sistema con un meccanismo a lungo termine. È il primo ormone storicamente coinvolto nel controllo dell’appetito. Ha un’azione anoressigena e la sua secrezione è rapidamente stimolata dai livelli glicemici, segnalati rispettivamente nelle cellule adipose e nelle cellule pancreatiche. Essa, in definitiva, regola principalmente l’omeostasi glucidica e in caso d’insulinoresistenza periferica si possono produrre i conseguenti fenomeni di glucotossicità.  La leptino-resistenza, invece, può determinare un accumulo di lipidi intracellulari, con conseguente lipotossicità a livello delle cellule beta del pancreas, del miocardio e di altri tessuti, determinando i danni a carico dei vari organi e apparati, comuni negli obesi.
• Il GLP-1 (glucagon-like-peptide-1) è un peptide di trenta aminoacidi espresso e secreto dalle cellule endocrine-L della mucosa a livello dell’ileo e del colon. Ha la proprietà di aumentare la secrezione dell’insulina e di sopprimere quella del glucagone nella fase postprandiale. Rallenta lo svuotamento gastrico e, quindi, attenua la risposta insulinica indotta dal cibo. Inibisce anche l’appetito e riduce l’introito del cibo. La somministrazione centrale di GLP-1 nel ratto inibisce l’assunzione del cibo e dell’acqua con un effetto specifico. Nell’obesità i suoi livelli sono stati dimostrati più bassi della norma.
• Il peptide YY (PYY) è un ormone prodotto soprattutto nelle cellule L neuroendocrine della mucosa intestinale dell'ileo e del colon. In una piccola quantità, pari a circa 1-10%, si trova nell’esofago, nello stomaco, nel duodeno e nel digiuno. La sua concentrazione ematica aumenta dopo ingestione del cibo e diminuisce con il digiuno. Inoltre, è prodotto da una popolazione discreta di neuroni del tronco cerebrale, specificamente localizzati nel nucleo reticolare gigantocellulare del midollo allungato. È costituito da trentasei amminoacidi e presenta grande omologia di struttura e funzione con il peptide pancreatico (PP). È un peptide codificato dal gene PPY nell'uomo, in cui sembra ridurre l'appetito, inibisce le contrazioni intestinali, le secrezioni pancreatiche e gastriche, aumenta l'assorbimento dell’acqua e degli elettroliti nel colon. Inoltre, aumenta l'efficienza della digestione e l'assorbimento dei nutrienti dopo un pasto. La ricerca ha anche indicato che il PYY può essere utile nel rimuovere alluminio accumulato nel cervello.
• La CCK (cholecystokinin), precedentemente denominata pancreozimina, è un ormone digestivo rilasciato con la secretina quando il cibo dallo stomaco raggiunge il duodeno, la prima parte dell'intestino tenue. Per un certo tempo la colecistochinina e la pancreozimina sono state considerate due ormoni separati con due distinte azioni: la contrazione della cistifellea e il rilascio degli enzimi pancreatici. Oggi giorno queste due azioni sono riconosciute appartenenti a un solo enzima, ora noto solo come colecistochinina. Essa è, quindi, prodotta dall’intestino tenue su stimolo dell’acido cloridrico, degli aminoacidi e dei lipidi, attiva i segnali della sazietà, inibendo probabilmente la produzione delle β-endorfine. Riduce la motilità gastrica, attiva la contrazione della colecisti, attiva la secrezione pancreatica, aumenta la motilità del colon, e forse favorisce la memoria del cibo. La sua somministrazione centrale, comunque, riduce l’assunzione del cibo.
• Il CART (Cocaine and Amphetamine Related Transcript), chiamato così perché i suoi livelli aumentano in seguito all’assunzione di cocaina e di anfetamina, è stato inizialmente identificato con display differenziale PCR come mRNA i cui livelli nel cervello erano per l’appunto specificamente indotti dagli stimolanti psicomotori come la cocaina e le anfetamine.  È stato dimostrato che controlla la sazietà, modulando le azioni dei due regolatori chiave dell’assunzione del cibo, la leptina e il NPY. La fame diminuisce i livelli del CART nel nucleo arcuato. Gli animali obesi, in effetti, non hanno in sostanza alcuna quantità di CART. Esso inibisce sia l'alimentazione normale e sia quella da fame e anche completamente quella indotta dal NPY. L’immunoneutralizatione del CART con la somministrazione di anticorpi specifici ha portato a una maggiore assunzione del cibo, suggerendo un ruolo di regolatore endogeno dell’assunzione del cibo.
• La POMC (pro-opiomelanocortin) è un precursore comune di diversi ormoni peptidici, come l'ACTH, la b-lipotropina (b-LPH), il α-MSH e β-MSH (Melanocyte-Stimulating Hormone), le encefaline e le endorfine. La POMC è presente nel lobo anteriore dell'ipofisi e precisamente nelle cellule derivate dal lobo intermedio. Si ritrova anche nell'ipotalamo, ma gli ormoni attivi che si formano da essa sono differenti in rapporto alla sede in cui si trova e in rapporto alle differenze dell'elaborazione enzimatica. La sua sintesi da parte delle cellule del lobo intermedio dell’ipofisi sembra essere regolata principalmente dalla dopamina e dalla serotonina, mentre il CRH è l'agente regolatore fondamentale nel lobo anteriore. Lo α-MSH prodotto dai neuroni nel nucleo arcuato ha un ruolo importante nella regolazione dell'appetito e del comportamento sessuale, mentre quello secreto dal lobo intermedio dell'ipofisi regola la produzione di melanina. È così che la POMC e lo MSH possono determinare iperpigmentazione della cute e acquistano importanza clinica esclusivamente nelle patologie in cui i livelli di ACTH sono marcatamente elevati, cioè nel morbo di Addison e nella sindrome di Nelson. Le encefaline e le endorfine sono considerate oppioidi endogeni e si legano ai recettori per gli oppioidi in tutto il SNC, attivandoli. L’ACTH è un ormone peptidico che regola la secrezione dei glucocorticoidi dalla corteccia surrenale. Le β-endorfine e metaencefaline sono peptidi oppioidi endogeni con azioni diffuse nel cervello.
• L’OXM (oxyntomodulin) viene rilasciata dall’intestino in fase postprandiale in proporzione all'apporto energetico. I suoi livelli circolanti sono elevati in diverse condizioni associate con l'anoressia. L’iniezione centrale riduce l'assunzione del cibo e l’aumento di peso nei roditori, suggerendo un suo ruolo come segnale dell’ingestione del cibo ai circuiti ipotalamici che regolano l'appetito. In definitiva, L’OXM sembra sopprimere l’appetito e ridurre l’assunzione del cibo nell’uomo.