Obesità e cancro dell’endometrio
Nel 2008 in tutto il mondo 287.100 donne hanno ricevuto la diagnosi di cancro uterino. Questa neoplasia è la forma più comune ginecologica dei paesi sviluppati con un’incidenza del 12,9 per 100.000 donne e un tasso di mortalità di 2,4 per 100.000. Nei paesi in via di sviluppo è il secondo più comune tumore maligno ginecologico, secondo solo al cancro della cervice, con un'incidenza del 5,9 per 100.000 e un tasso di mortalità di 1,7 per 100.000.
I tassi d’incidenza di questo tipo di cancro sono riferiti, in effetti, fino a dieci volte superiori nei paesi industrializzati occidentali, rispetto all’Asia o all’Africa rurale e le variazioni nei tassi d’incidenza nel tempo, dopo lo sviluppo industriale, o la migrazione dalle aree dal basso verso l’alto rischio avrebbero dimostrato una sua relazione con i fattori ambientali, legati all’occidentalizzazione dello stile di vita, piuttosto che genetici. Il basso livello di attività fisica e l’obesità sono, in effetti, i fattori di rischi ambientali più probabili. In diversi studi, l'obesità è stata associata con l’aumento del rischio di cancro dell'endometrio di cinque volte, sia in fase pre e sia in post-menopausale e la sua incidenza nelle società opulente è stato stimata vicina al 40%. Considerando che in molti studi il rischio è stato dimostrato con aumento approssimativamente lineare proporzionalmente con il BMI (Body Mass Index), alcuni studi hanno anche dimostrato un effetto soglia per le donne obese con un BMI di circa 30 kg/m2 o superiore. Probabilmente, però, questo effetto soglia dovrebbe applicarsi, in particolare, al rischio del cancro endometriale giovanile in premenopausa. In età postmenopausale più avanzata varrebbe l'aumento più lineare. Tuttavia, i dati sono insufficienti per trarre una conclusione definitiva. È bene ricordare, peraltro, che oltre il peso corporeo in eccesso, l'evidenza epidemiologica suggerisce un possibile effetto protettivo della regolare attività fisica.
D’altro canto, anche se i meccanismi non sono completamente chiari, gli ormoni endogeni devono giocare un ruolo importante nello sviluppo del cancro endometriale. In effetti, il suo aumento è stato associato con il menarca precoce e con la menopausa tardiva, suggerendo in premenopausa un rapporto di rischio con una maggiore esposizione ai livelli degli estrogeni. Altri fattori ormonali associati al rischio sono la parità e l'uso di estrogeni esogeni per la contraccezione orale o della terapia sostitutiva in menopausa. Inoltre, il rischio è stato correlato, oltre che alle concentrazioni plasmatiche degli estrogeni, anche a quelli del progesterone, degli androgeni, dello SHBG (Sex Hormone Binding Globulin) e dell’insulina. Si ritiene generalmente che anche l'eccesso del peso influenzi il rischio del cancro endometriale attraverso cambiamenti nel metabolismo ormonale endogeno.
Dal punto di vista istologico e di patologia molecolare i tumori endometriali si possono distinguere in:
- Tipo I, per lo più carcinomi endometrioidi, in misura fino all’80% circa dei totali, che si associano generalmente con l’iperplasia endometriale.
- Tipo II, più spesso carcinomi papillari sierosi, a cellule chiare, o squamosi, che generalmente si sviluppano in donne più anziane dal tessuto endometriale atrofico.
I carcinomi di Tipo I si associano a mutazioni nel RAS proto - oncogene e nel gene PTEN soppressore del tumore. Spesso mostrano instabilità dei microsatelliti, ma di solito non delle mutazioni nel gene p53, soppressore del tumore. Al contrario, la maggior parte dei tumori di Tipo II ha mutazioni del p53, ma quasi mai dell'instabilità del microsatellite o del RAS o mutazioni del PTEN. Sebbene la maggior parte degli studi epidemiologici non abbia fatto distinzione tra questi due tipi di tumore e quegli studi che hanno preso in considerazione il Tipo II siano solitamente di piccole dimensioni, vi è qualche evidenza che il sistema endocrino e lo stile di vita nutrizionale e l’obesità influenzino il rischio del Tipo I, ma non del Tipo II.
Pur tuttavia, è ormai acclarato che gli eccessi di esposizione agli estrogeni, non bilanciati dai progestinici, stimolando la proliferazione delle cellule uterine, costituiscano il fattore di rischio per il cancro. In effetti, a causa dell’influenza ormonale, il tessuto endometriale cambia notevolmente durante il ciclo mestruale. Difatti, durante il ciclo gli estrogeni stimolano la crescita dell'endometrio su cui agisce il progesterone dopo l'ovulazione, in preparazione di un’eventuale gravidanza. Se si verifica questo evento, l'endometrio continua a svilupparsi, in caso contrario i livelli di progesterone scendono e il rivestimento uterino viene eliminato con la mestruazione. Quando l'endometrio è esposto agli estrogeni non bilanciati, come nel caso del loro uso farmacologico o di un ciclo anovulatorio, aumentano i rischi dell’ispessimento iperplastico endometriale e, quindi, del cancro endometriale.
È quanto si può verificare, come accennato, nelle donne in postmenopausa per gli elevati livelli circolanti di estrogeni, ma anche di androgeni, oppure per effetto dell’insulina o dei suoi fattori di crescita che tendono ad aumentare l’azione ormonale, specifica sul tessuto dell'utero.
Per suo conto, quindi, l'epidemia dell’obesità si propone ormai come un fattore primario epidemiologico del preoccupante aumento d'incidenza del cancro endometriale, soprattutto nei paesi economicamente sviluppati. Peraltro, essa è spesso associata all'ipertensione e all'età avanzata, come importante fattore di rischio in rapporto al continuo aumento dell'aspettativa di vita, soprattutto per le donne. Contribuisce, peraltro, a limitare la mobilità delle pazienti con il rischio di cadute e di usura delle articolazioni. Si associa anche al diabete che favorisce complessivamente l’aumento d'incidenza di cancro endometriale. Di fatto, va notato che le donne con carcinoma endometriale tendono a morire più comunemente per le comorbidità mediche, piuttosto che per la malattia neoplastica. In ogni caso, peraltro, le malattie cardiache sono quelle più comunemente chiamate in causa.
Rudolf Kaaks dell’Umeå University Hospital, Sweden e collaboratori, nell’intento di proporre un modello endocrino per l'eziologia dei tumori endometriali di Tipo I, hanno voluto rivisitare le conoscenze dei rapporti tra l’eccesso di peso, gli ormoni sessuali endogeni e il rischio di cancro dell'endometrio (Cancer Epidemiol Biomarkers Prev December 2002 11; 1531). Gli Autori hanno passato in rassegna le principali ipotesi e osservazioni riguardanti i rapporti di rischio tra il tumore dell'endometrio con gli steroidi endogeni sessuali, lo SHBG e l'insulina. Hanno, quindi, discusso le conseguenze metaboliche comuni e ormonali dell’eccesso di peso e, infine, hanno tentato un’integrazione delle diverse teorie e risultati della letteratura.
Le alterazioni nel metabolismo degli ormoni endogeni potevano fornire i principali collegamenti tra il rischio di cancro dell'endometrio, il peso corporeo in eccesso e l'inattività fisica. Gli studi epidemiologici avevano già dimostrato un aumentato rischio del carcinoma endometriale tra le donne in pre e post-menopausa, che avevano un androstenedione e testosterone plasmatici elevati. Lo stesso si riscontrava nelle donne in post-menopausa con aumentati livelli di estrone ed estradiolo. Inoltre, vi erano evidenze che l'iperinsulinemia cronica era un fattore di rischio.
Queste relazioni potevano essere interpretate alla luce dell'ipotesi degli effetti mitogeni degli estrogeni, quando questi non erano sufficientemente controbilanciati dal progesterone.
Gli Autori nella loro sintesi complessiva concludevano che per il rischio di cancro endometriale lo sviluppo dell’iperandrogenismo ovarico poteva rappresentare un meccanismo centrale relativo ai fattori di stile di vita nutrizionale. Nelle donne in premenopausa l’iperandrogenismo ovarico probabilmente aumentava il rischio inducendo l’anovulazione cronica e la carenza del progesterone. Dopo la menopausa, quando la sintesi del progesterone cessava del tutto, l'eccesso del peso, attraverso gli elevati livelli plasmatici dei precursori degli androgeni trasformati per aromatizzazione nel tessuto adiposo in estrogeni, poteva continuare ad aumentare il rischio. L'eccesso degli androgeni ovarici poteva, pertanto, costituire la causa di un’interazione tra obesità, iperinsulinemia cronica con i fattori genetici predisponenti allo sviluppo dell’iperandrogenismo ovarico.
Pike MC dell’USC/Norris Cancer Center, Los Angeles, USA e collaboratori hanno discusso il forte rallentamento epidemiologico del tasso di crescita dei tumori della mammella, dell’endometrio e dell’ovaio con l'età nel periodo della menopausa (Oncogene. 2004 Aug 23;23(38):6379-91). L'incidenza di questi tumori dall'età di settanta anni sarebbe dalle quattro alle otto volte maggiore se il rapido aumento che si registra con l'età nelle giovani donne continuasse fino alla tarda età. Questi fenomeni possono spiegarsi con i diversi effetti degli ormoni ovarici sui tassi di divisione cellulare nei tessuti interessati. Modelli di questi effetti fornirebbero, difatti, una spiegazione plausibile della maggior parte dell’epidemiologia nota di ciascuno dei cancri, compreso l'aumento del rischio del cancro al seno in corso di terapia estro-progestinica in menopausa. Alcuni risultati epidemiologici sul cancro dell’endometrio e ovarico suggeriscono, peraltro, innovativi percorsi per la possibile chemioprevenzione in questi tumori.
L’eccesso di peso, per suo conto, in post-menopausa aumenta i livelli di estrogeni e in premenopausa può disturbare l'ovulazione e la produzione di progesterone con la conseguente esposizione continua dell’utero agli estrogeni senza il bilanciamento del progesterone. In ogni caso, le donne con i più alti livelli di globulina legante gli ormoni sessuali, modulando la biodisponibilità degli estrogeni e degli androgeni, dimostrano una significativa riduzione del rischio. Comunque, l'aumento del rischio del cancro endometriale nelle donne obese deriva anche dagli effetti infiammatori del tessuto adiposo. Difatti, gli adipociti esprimono l'aromatasi che converte gli androgeni ovarici in estrogeni, inducendo la crescita dell'endometrio. Peraltro, la globulina legante gli ormoni sessuali ha livelli più bassi nelle donne obese, per cui la quota di ormone biologicamente attivo risulta maggiore. Inoltre, si aggiunge l'azione dell'insulina, spesso alterata in tale contesto per un livello di globuline leganti ridotto e, quindi, d’insulina libera elevata. L’insulina e l’IGF (insulin-like growth factors) sono in grado anche di esercitare un effetto proliferativo sull'endometrio, insieme con altri fattori di crescita, come quello epidermico. L’insulina e l’IGF vengono, quindi, a stimolare la proliferazione endometriale attraverso percorsi che sono già iperattivi nelle donne a rischio di cancro dell'endometrio. Inoltre, il tessuto adiposo secerne adipochine ad azione pro flogistica, in parte responsabili dell'insulino-resistenza che accompagna l'obesità e che svolge, così, un ruolo nell’aumento della proliferazione endometriale. L'adiponectina, anch’essa prodotta dal tessuto adiposo, riveste, invece, un effetto inibitorio sulle vie di proliferazione. Il suo livello è inversamente correlato con la massa grassa.
In conclusione, numerosi percorsi, che comprendono quelli della conversione dagli androgeni agli estrogeni per via dell’aromatasi, dell’elevato livello di estrogeni liberi, dell’insulina e dell’IGF, dell’aumento della secrezione di adipochine infiammatorie, del basso livello di adiponectina, possono spiegare l'aumento del rischio di tumore dell'endometrio nelle donne obese.
Capire i meccanismi e l'importanza di queste vie conduce, di certo, alle opzioni più efficaci del trattamento. Ad esempio, è già noto che il progesterone nella combinazione con l’estrogeno in pillole anticoncezionali o in terapia orale o intrauterina può essere utilizzato sia per proteggere e trattare l'iperplasia endometriale sia per combattere il cancro. Peraltro, la perdita di peso con quella consequenziale del tessuto adiposo si associa con una riduzione del rischio. In effetti, la perdita di peso con la dieta, con l'esercizio fisico, o con la chirurgia bariatrica comporta questo effetto protettivo. Inoltre, anche l'uso dei farmaci antidiabetici, quali la metformina, può ridurre il rischio, ottenendosi una riduzione dei livelli d’insulina e il calo di peso corporeo e, quindi, l’attivazione di quei percorsi che inibiscono la proliferazione cellulare. La metformina, peraltro, ha anche dimostrato di ridurre l'attività dell'aromatasi degli adipociti e di aumentare l'espressione del recettore del progesterone.
Dossus L del German Cancer Research Center, Heidelberg, Germany e collaboratori hanno voluto chiarire nello studio prospettico europeo EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) l’associazione tra il rischio del cancro endometriale con i fattori riproduttivi, come l’età del menarca, della menopausa, della parità, del primo e dell'ultimo parto, del tempo dall'ultima nascita, e l'uso di contraccettivi orali (CO). Gli Autori identificavano, così, 1.017 casi di cancro endometriale tra le 302.618 donne eleggibili per lo studio. Si osservava una riduzione del rischio nelle donne con menarca tardivo, menopausa precoce, passato uso di OC, alta parità e un tempo più breve dall'ultima gravidanza a termine (FTP). Nessuna associazione si osservava per la durata dell’allattamento dopo aggiustamento per il numero della FTP o per aborti spontanei o indotti. Dopo aggiustamento reciproco, la tarda età del menarca, quella della menopausa e la durata dell'uso di OC mostravano una riduzione del rischio simili pari al 7-8% per ogni anno di vita mestruale, considerando che la diminuzione del rischio associato alla durata cumulativa del FTP era più forte e pari al 22% per anno.
In conclusione, secondo gli studiosi, i risultati dello studio confermavano una riduzione del rischio del tumore dell'endometrio con i fattori associati a una minore esposizione cumulativa agli estrogeni e / o una maggiore esposizione al progesterone, come all’aumento del numero dei FTP mestruali e alla più breve durata. Tutto ciò, quindi, era a supporto di un importante ruolo dei meccanismi ormonali nella carcinogenesi endometriale (Int J Cancer. 2010 Jul 15;127(2):442-51).
Soliman PT dell’University of Texas, Houston, USA, per valutare se le donne nella popolazione generale fossero a conoscenza della relazione tra obesità e rischio di cancro e per individuare i gruppi che potessero beneficiare dei programmi educativi, hanno condotto un autosondaggio sulle donne della comunità di Houston (Obstet Gynecol. 2008; 112(4):835-42). Completavano la prova 1.545 donne, di cui il 28% era con peso normale e con indice di massa corporea [BMI] inferiore ai 25 kg / m2, il 24% in sovrappeso (BMI 25-30 kg / m2) e il 45% con obesità (BMI di almeno 30 kg / m2). Il 58% (intervallo di confidenza 95%: 56-61%) non era a conoscenza che l'obesità potesse aumentare il rischio del tumore dell'endometrio. Peraltro, non si rilevava differenza nella conoscenza del rischio del cancro endometriale associato con una qualsiasi delle caratteristiche demografiche studiate. Le donne di colore risultavano le più propense a rispondere che non erano affatto a conoscenza della relazione. Non c'era, d’altra parte, nessuna associazione tra il peso e la conoscenza personale dell’obesità associata al rischio.
In conclusione, lo studio rilevava che c'era una scarsa conoscenza della relazione tra l’obesità e il rischio di cancro, in particolare tra le donne di colore. L'educazione delle pazienti, per quanto riguardava questi rischi, poteva, peraltro, aumentare la consapevolezza nei meriti.
Dossus L del DKFZ (Deutsches Krebsforschungszentrum) e collaboratori, considerando l’obesità uno dei maggiori fattori di rischio per il cancro endometriale, perché consistente in un basso grado di stato infiammatorio con elevate concentrazioni di citochine e proteine della fase acuta, hanno voluto indagare:
- Le associazioni della CRP (C-reactive protein), dell’IL-6 (interleukin 6) e dell’IL1Ra IL1 (IL1 receptor antagonist) con il rischio di cancro endometriale.
- In che misura tali marcatori potessero influenzare l’associazione tra l’obesità e il cancro dell'endometrio.
Gli Autori hanno, così, condotto uno studio caso-controllo nell’ambito dell’European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (Endocr Relat Cancer. 2010; 17(4):1007-19). Hanno, quindi analizzato 305 casi di carcinoma dell'endometrio e 574 controlli appaiati. La CRP, l’IL6 e l’IL1Ra erano misurate con il metodo immunologico in campioni di sangue raccolti in maniera prospettica. I dati erano analizzati usando la regressione logistica condizionale. Tutti i test statistici erano a due bracci e i valori del p <0,05 erano considerati statisticamente significativi.
Gli Autori osservavano un aumento significativo del rischio di tumore dell'endometrio con i livelli elevati della CRP (odds ratio (OR) per il quartile più alto rispetto al più basso: 1,58, intervallo di confidenza 95% (IC): 1,03-2,41, P = 0,02), dell’IL6 (OR del più alto vs il più basso: 1,66, IC 95%: 1,08-2,54, P = 0.008) e dell’IL1Ra (OR del più alto vs il più basso quartile: 1.82, 95% IC: 1,22-2,73, P = 0,004). Dopo aggiustamento per l’indice di massa corporea (BMI), le stime erano fortemente ridotte sino a divenire non significative. Inoltre, l'associazione tra la BMI e il cancro endometriale era notevolmente attenuata (~ 10-20%) dopo aggiustamento per i marcatori infiammatori, anche quando gli effetti del C-peptide o dell’estrone erano già stati presi in considerazione. Gli Autori affermavano, così, di aver fornito l'evidenza epidemiologica che l'infiammazione cronica poteva mediare l'associazione tra l’obesità e il cancro endometriale e che una condizione infiammatoria avrebbe potuto promuovere la carcinogenesi endometriale.
Chen X della Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee USA e collaboratori, considerando nell'obesità l’associazione tra i livelli circolanti di adiponectina e di leptina con il rischio del cancro dell'endometrio, riconoscendo scarse le conoscenze sulle possibili correlazioni con il cancro endometriale da parte degli SNP (single nucleotide polymorphisms) dei geni che codificano l'adiponectina (ADIPOQ), la leptina (LEP), il recettore dell’adiponectina 1 (AdipoR1), quello dell’adiponectina 2 (AdipoR2) e il recettore della leptina (LEPR), hanno selezionato ottantasette codifiche di SNP per catturare le varianti genetiche comuni in questi cinque geni (Cancer. 2012; 118(13):3356-64). Gli Autori hanno, quindi, valutato questi SNP in 1.028 casi di cancro dell'endometrio e in 1.932 controlli comunitari rilevati dalle donne cinesi, utilizzando modelli di regressione logistica per stimare gli odds ratio (OR) e gli intervalli di confidenza al 95% (IC 95%). Tre dei dieci SNP valutati nel gene ADIPOQ erano significativamente associati alla riduzione del rischio del cancro. L'OR per gli omozigoti per l'allele minore (A / A) per il rs3774262 era pari a 0,68 (IC 95%, 0,48-0,97), rispetto alle donne omozigoti per l'allele maggiore (G / G). Risultati simili si riscontravano per lo SNP rs1063539 e rs12629945 nell’ADIPOQ, che erano in legame di squilibrio con il rs3774262. Queste associazioni divenivano non significative dopo l’applicazione della correzione di Bonferroni. I controlli con l'allele minore A del rs3774262 avevano un peso minore, una circonferenza vita e fianchi più piccoli e un indice di massa corporea inferiore, rispetto ai controlli con l'allele G maggiore (P <.05). Gli omozigoti per l'allele minore (T / T) del rs2071045 nel gene LEP avevano anche un rischio significativamente più basso (OR, 0,70, 95% IC, 0,54-0,90), rispetto alle donne omozigoti per l'allele maggiore (C / C). Nessun altro SNP nel LEP, AdipoR1, AdipoR2, o nei geni LEPR risultava associato al rischio di cancro.
In conclusione, secondo gli Autori anche senza poter escludere altre possibilità, i loro risultati suggerivano che i polimorfismi genetici del gene ADIPOQ potevano giocare un ruolo importante nello sviluppo del cancro dell'endometrio.
Cher M Dalla del National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland e collaboratori, sempre considerando poco chiari i meccanismi con cui l’obesità tende a influenzare il rischio del cancro endometriale, hanno condotto uno studio caso-controllo all'interno della Breast and Bone Follow- up del Fracture Intervention Trial su 15.595 soggetti, valutando in pre- diagnosi la leptina sierica, l’adiponectina totale e quella HMW (high-molecular-weight) in relazione al cancro endometriale nelle donne in postmenopausa (Endocr Relat Cancer February 1, 2013 20 151-160). In effetti, la leptina e l’adiponectina, secrete dal tessuto adiposo, avevano già dimostrato di giocare un ruolo in tali processi cancerogeni, come la proliferazione cellulare, l'angiogenesi e la regolazione dell'insulina. Durante i dieci anni di follow- up, si rilevavano sessantadue casi di cancro endometriale ed erano abbinati a 124 controlli per età, posizione geografica, tempo di digiuno del prelievo di sangue al basale nel 1992-1993 e lo stato di partecipazione alla sperimentazione. Le adipochine e il peptide - C erano misurati mediante ELISA. Gli Odds ratio (OR) e gli intervalli di confidenza al 95% (IC 95%) erano stimati tramite regressione logistica condizionale con esposizioni classificate in terzili (T). Erano considerati modelli multivariati per il peptide - C, il BMI (kg/m2) e l’estradiolo (E2), come confondenti potenziali. Il rischio di cancro endometriale era significativamente associato con i livelli di leptina più elevati, con rettifica per l’E2 e il peptide - C (ORT3 vs T1 = 2.96, IC 95 %: 1,21-7,25 , P < 0.01 ). Dopo ulteriore aggiustamento per il BMI le stime erano attenuate e il trend positivo non era più statisticamente significativo (RT3 vs T1 = 2,11, IC 95%: 0,69-6,44, p trend = 0.18 ). Non si osservava nessuna associazione significativa dell’adiponectina o della HMW con il cancro dell'endometrio.
Secondo gli Autori, i risultati dello studio suggerivano che la leptina con l'asse leptina - BMI avrebbe potuto aumentare il rischio del cancro endometriale attraverso meccanismi diversi dall’influenza proliferativa degli estrogeni.
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