AMEC - Associazione per la Terapia delle Malattie Metaboliche e Cardiovascolari

Microflora e motilità gastrointestinale

Le interazioni tra il microbiota e la motilità gastrointestinale può essere evidente sin dalle prime fasi della vita. Gli aspetti di sviluppo del microbiota sono anche d’interesse clinico, data l'importanza degli eventi precoci di vita per la fisiopatologia dei disturbi come la sindrome dell'intestino irritabile (IBS). Come detto in precedenza, alla nascita l'intero tratto intestinale è sterile. I batteri che entrano nell'intestino con l’alimentazione della prima infanzia, nel seguito degli anni successivi rimangono pressoché relativamente costanti nella loro composizione. I modelli di fisiologia neuromuscolare del sistema gastroenterico evolvono contemporaneamente ai fenomeni di maturazione del microbiota. Quando questi modelli sono disturbati, il microbiota ha una notevole capacità di ripristinarsi e tornare nello stesso stato precedente. Pur tuttavia, nella fase formativa dell’evoluzione dei primi anni di vita del bambino è possibile che le alterazioni del microbiota possano avere conseguenze permanenti. Per esempio, si è ipotizzato a tal proposito che l'uso di antibiotici nella prima infanzia possa costituire un fattore di rischio di sviluppo della malattia infiammatoria intestinale nel proseguimento della vita.
Peraltro, i rapporti tra la motilità gastroenterica e il microbiota sono evidenti a livello del normale intestino. Infatti, è a causa della presenza di tali schemi di motilità normali, come la peristalsi e il complesso motore di migrazione di concerto con gli effetti antimicrobici dell’acido gastrico, che lo stomaco e l'intestino tenue prossimale dei soggetti sani contengono un numero relativamente piccolo di batteri. Le culture digiunali possono, infatti, non rilevare eventuali batteri in circa il 33% dei casi. Il rapporto tra l'integrità del complesso motore di migrazione e l'assenza della SIBO (small intestinal bacterial overgrowth) è stato, infatti, descritto per prima nell'uomo quasi trentacinque anni fa (Vantrappen G, J Clin Invest. 1977;59:1158–1166). La microbiologia dell'ileo terminale rappresenta, a suo modo, una zona di transizione tra la prevalenza di anaerobi facoltativi del digiuno e la densa popolazione di anaerobi del colon. Così che, la conta delle colonie batteriche può essere di 1 × 109 CFU / mL nell'ileo terminale, immediatamente prima della valvola ileocecale con prevalenza di batteri Gram-negativi e anaerobi. Lungo il colon, la concentrazione batterica e la varietà della flora enterica cambiano radicalmente. Gli schemi specializzati di motricità dell’ileo terminale, dove il complesso motore di migrazione è meno evidente nell’uomo, come pure le proprietà fisiologiche e bio-meccaniche della giunzione ileo-colica, senza dubbio contribuiscono a questi gradienti batterici in questa sede. Si possono trovare nel colon concentrazioni batteriche fino a 1 × 1012 CFU / ml, principalmente composte di anaerobi, come Bacteroides, Porphyromonas, Bifidobacterium, Lactobacillus e Clostridium. Peraltro, i batteri anaerobici superano in numero quelli aerobici per un fattore di 100-1.000:1. La predominanza degli anaerobi nel colon riflette che la concentrazione di ossigeno è molto bassa in questa sede e il microbiota si è, quindi, semplicemente adattato a sopravvivere in quest’ambiente.
Gli FGIDs (Functional gastrointestinal disorders) sono definiti, in assenza di altre patologie, da criteri diagnostici basati sui sintomi cronici o ricorrenti di pertinenza del tratto gastrointestinale. Essi per gli adulti sono classificati in sei categorie principali: esofagee, gastroduodenali, intestinali, la sindrome del dolore funzionale addominale, la biliare e l’anorettale. Di tutte queste gli FBD costituiscono per la ricerca di cure sanitarie uno dei motivi più comuni e sono associati a una cattiva salute, a bassa qualità della vita e a notevoli costi sociali. I meccanismi fisiopatologici alla base di questi disturbi non sono completamente noti. Di certo, però, possono contribuire: la motilità anormale gastrointestinale (GI), l’ipersensibilità viscerale, gli alterati rapporti funzionali cerbrointestinali, l’infiammazione di basso grado, i disturbi psico-sociale, i microbi intestinali.
Diverse evidenze hanno dimostrato il coinvolgimento dei batteri intestinali nella patogenesi e nella fisiopatologia degli FBD, attraverso le capacità metaboliche del microbiota luminale e la sua potenzialità nell’influenzare l'ospite tramite le interazioni microbi/sistema immune. In effetti, molti soggetti con sindrome dell'intestino irritabile (IBS) sperimentano l’insorgenza della sintomatologia a seguito di un’infezione enterica. Peraltro, trattamenti diretti sulla flora intestinale hanno anche dimostrato effetti positivi nei pazienti con FBD. Inoltre, la SIBO (small intestinal bacterial overgrowth) e le alterazioni in generale del microbiota intestinale sono implicate in sottogruppi di pazienti con FBD.
La motilità intestinale, comunque, ha dimostrato di essere influenzata da una varietà di componenti e prodotti batterici.  Infatti, il potenziale degli acidi grassi a catena corta, di altri metaboliti batterici e dei sali biliari deconiugati ha ampiamente dimostrato di generare potenti risposte motorie, sia nel modello animale e sia nell’uomo. Gli effetti dei sali biliari potrebbero essere rilevanti per la diarrea dei sali biliari, un fenomeno che ha recentemente goduto di una rinascita come fattore nell’eziologia della IBS con predominante diarrea. Nello stesso tempo ha anche portato all’esplorazione dei sali biliari come intervento di terapia nell’IBS con predominante costipazione. In altri studi, le modifiche sul microbiota indotte dai cambiamenti nella dieta hanno dimostrato di alterare gli schemi di motricità del duodeno e del digiuno. Da notare, che la fermentazione dei carboidrati non assorbiti è in funzione della flora batterica intestinale. Quindi, le modifiche quantitative del volume dei gas potrebbe essere tale da suscitare risposte riflesse indotte dai cambiamenti di distensione e anche qualitativi in rapporto alla sovrapproduzione di metano. Tali fattori, infatti, hanno dimostrato di inibire direttamente l’attività motoria.  In effetti, l’abnorme gas è stato identificato come un fattore nella patogenesi della distensione e del gonfiore nella sindrome del colon irritabile. Pur tuttavia, non è ancor nota la modalità con cui il microbiota contribuisce a questo fenomeno. Inoltre, il fatto che una modificazione della flora batterica può portare nell'uomo a cambiamenti della fermentazione intestinale è stato ampiamente dimostrato. Difatti, sia utilizzando un prebiotico sia aumentando selettivamente il numero dei bifidobatteri, o integrando direttamente con i bifidobatteri si riduceva la fermentazione nel colon. Peraltro, i cambiamenti della funzione motoria influenzano la fermentazione, non solo nel colon, ma anche in sedi molto distanti come l’esofageo e lo stomaco.
Ciò nonostante, mentre gli effetti microbici sulla funzione neuroendocrina della mucosa intestinale sono stati da qualche tempo riconosciuti, solo di recente è stata identificata la capacità di molecole complesse del microbiota con potenzialità di influenzare la motricità intestinale e la sua funzione sensoriale. Alcune specie, poi, hanno dimostrato di elaborare peptidi neurotrasmettitori, così come il neurotrasmettitore inibitorio del gas e dell’ossido nitrico. È stato anche dimostrato lo sconvolgimento da parte degli antibiotici sulla flora batterica e l’aumento dell’immunoreattività alla sostanza P e d’induzione dell’ipersensibilità del colon. Al contrario, alcuni ceppi commensali hanno dimostrato la capacità di modulare il dolore intestinale attraverso l'induzione di oppioidi e dei recettori dei cannabinoidi. 
Barbara G dell’Univeristy of Bologna - Italy e collaboratori hanno proprio discusso la partecipazione attiva dei batteri commensali dell'intestino umano allo sviluppo e al mantenimento delle funzioni sensoriali e motorie del tratto gastroenterico, compresa la promozione dell’attività propulsiva intestinale (Am J Gastroenterol. 2005 Nov;100(11):2560-8). D'altra parte, quest’ultima attività rappresenta uno dei principali mezzi per il controllo della microflora intestinale, attraverso la radicale evacuazione delle eccessive quantità di batteri dal lume.
Nella loro revisione gli Autori identificavano tre meccanismi con cui la flora batterica intestinale poteva influenzare la funzione della motricità intestinale:

1. attraverso il rilascio di sostanze batteriche o prodotti finali della fermentazione batterica,
2. attraverso fattori neuroendocrini intestinali,
3. indirettamente, attraverso gli effetti della mediatrice rilasciati dalla  risposta immunitaria intestinale.

Simrén M dell’University of Gothenburg – Sweden e collaboratori, ribadendo che si pone oramai sempre maggiore attenzione sulle interazioni tra intestino dell’ospite e varietà microbiche che lo abitano, hanno voluto puntualizzare gli elementi più importanti nella patogenesi dei disordini funzionali gastrointestinali (FGID) (Gut. 2013 Jan;62(1):159-76). Gli Autori hanno fornito, così, una revisione critica delle ipotesi attuali per quanto riguarda il coinvolgimento patogenetico del microbiota nel FGID e hanno valutato i risultati degli interventi diretti sul microbiota. Hanno anche fornito una guida clinica sulla modulazione del microbiota intestinale nell’IBS.
La prova più convincente fino ad oggi è la constatazione che la dispepsia funzionale e la sindrome dell'intestino irritabile (IBS) possono svilupparsi in soggetti predisposti a seguito di un attacco di gastroenterite infettiva. C'è stato anche un grande interesse per le potenziali implicazioni cliniche e terapeutiche della SIBO (small intestinal bacterial overgrowth) nell’IBS. Tuttavia, questa teoria ha generato un ampio dibattito perché la prova è in gran parte basata sui test del respiro che non sono stati convalidati. L'introduzione delle tecniche molecolari indipendenti dalla cultura ha fornito allo stato attuale un importante passo avanti per la comprensione della comunità microbica nella FGID. I risultati sui profili del 16S rRNA del microbiota hanno dimostrato i cambiamenti sia quantitativi sia qualitativi della mucosa e della flora intestinale e fecale, in particolare nell’IBS. Gli investigatori stanno anche iniziando a misurare le interazioni ospite-microbiche nell’IBS. L'attuale ipotesi di lavoro è che la flora batterica anomala possa attivare le risposte immunitarie innate della mucosa, aumentando la permeabilità epiteliale, attivando vie nocicettive e sensoriali e disregolando il sistema nervoso enterico. Mentre siamo in attesa d’intuizioni importanti in questo campo, il microbiota è già un obiettivo terapeutico. Gli attuali studi controllati di manipolazione alimentare, i prebiotici, i probiotici, i simbiotici e gli antibiotici non assorbibili costituiscono già basi promettenti. Tutto ciò anche se la maggior parte delle promesse sono limitate per la progettazione non ottimale e la piccola dimensione del campione.