Microbiota intestinale e metabolismo degli acidi biliari
Sotto altro aspetto è bene ricordare le possibili interferenze della flora batterica intestinale con il metabolismo degli acidi biliari. Queste sostanze sono prodotte negli epatociti, si accumulano in riserva nella cistifellea e sono rilasciate nel duodeno in occasione della digestione per facilitare l'assorbimento di trigliceridi, del colesterolo e delle vitamine liposolubili. In gran parte, più del 95%, sono riassorbiti dallo stesso intestino, soprattutto per trasporto attivo mediato dalla bile IBAT (ileal bile acid transporter), noto anche come ASBT o SLC10A2, ma anche mediante diffusione passiva nella parte superiore dell'intestino tenue e nel colon. Questa efficiente circolazione enteroepatica degli acidi biliari è regolata da un feedback negativo con stretto controllo della loro sintesi. Gli acidi biliari non solo regolano la loro stessa biosintesi, ma modulano anche le importanti vie metaboliche che coinvolgono le lipoproteine, il glucosio, i farmaci e il metabolismo energetico attraverso l'attivazione di recettori nucleari quali il FXR (farnesoid X receptor) e il TGR5 (the G protein-coupled receptor). Gli acidi biliari sono sintetizzati dal colesterolo attraverso un processo che richiede azioni concertate di almeno quattordici enzimi epatici. Gli esseri umani sintetizzano il CA (cholic acid) e il CDCA (chenodeoxycholic acid), mentre i topi sintetizzano il CA e il BMCA (b-muricholic acid). Gli acidi biliari sono successivamente coniugati con la glicina, predominante nell'uomo, o con la taurina, più presente nei topi. L’enzima CYP7 A1 (cholesterol 7a-hydroxylase) avvia il percorso classico per la sintesi degli acidi biliari, e il CYP27A1 inizia la via alternativa. Per la sintesi del CA è, comunque, richiesta la presenza di CYP8B1 (Sterol 12a-hydroxylase). Gli enzimi che catalizzano le idrossilazioni sei e sette per produrre BMCA non sono stati ancora caratterizzati. L’espressione epatica di CYP7A1 e CYP8B1 è regolata dallo FXR, altamente espresso sia nel fegato sia nell’ileo. Sebbene il CYP7A1 e il CYP8B1 possano essere regolati dall’attivazione epatica dello FXR attraverso i recettori nucleari, gli SH (small heterodimer partner) e lo LRH-1 (liver receptor homolog-1), dati recenti suggerirebbero che lo FXR intestinale regolerebbe il CYP7A1 epatico attraverso un meccanismo dipendente dallo FGF15 (fibroblast growth factor 15).
È ormai ben noto che la flora intestinale ha consistenti effetti sul metabolismo degli acidi biliari. Difatti, ne promuove la deconiugazione, la deidrogenazione e la deidrossilazione nell’intestino tenue e nel colon distale, aumentando così la loro diversità chimica. Studi sperimentali sui ratti hanno anche dimostrato che il microbiota intestinale riduce le dimensioni del pool degli acidi biliari con il suo più grande effetto sulla BMCA, piuttosto che su quelli del CA. Tuttavia, i meccanismi molecolari con cui la flora intestinale sopprime la sintesi degli acidi biliari sono tuttora sconosciuti.
Sama I. Sayin dell’University of Gothenburg – Sweden e collaboratori hanno confermato una drammatica riduzione dei livelli di acido muricolico, ma non di colico, in topi CONV-R (conventionally raised). La riderivazione nei topi carenti in FXR, come GF (germ free), dimostrava che il microbiota intestinale regolava l’espressione dello FGF15 nell'ileo e il CYP7A1 (cholesterol 7a-hydroxylase) nel fegato attraverso meccanismi dipendenti dallo FXR. Gli Autori rilevavano anche l’importanza di aver identificato acidi tauroconiugati beta e alfa come antagonisti muricolici dello FXR (Cell Metabolism 17, 225–235, February 5, 2013).
In conclusione, i risultati suggerivano che la flora intestinale non solo regolava il metabolismo degli acidi biliari, ma ne inibiva anche la sintesi nel fegato, attenuando l'inibizione dello FXR nell'ileo.
Pertanto, i risultati chiave erano che:
- La flora intestinale riduceva le quantità biliari e la composizione del pool degli acidi.
- La flora intestinale attivava lo FXR attenuando l’antagonismo del recettore.
- Gli acidi muricolici tauroconiugati erano naturali antagonisti dello FXR.
Tutto questo portava a considerare che il colesterolo, principalmente sintetizzato dall’organismo e fattore di rischio per le malattie cardiovascolari, ma anche ottenuto dalle fonti alimentari, subisce una trasformazione epatica in acidi biliari, poi secreti nell’intestino e rimossi dal corpo o riciclati nello stesso fegato.
Quindi, lo studio si rilevava importante per aver dimostrato che i batteri intestinali regolano la formazione degli acidi biliari a partire dal colesterolo.
Peraltro, il recettore FXR non è implicato nel solo metabolismo del colesterolo, ma anche in quello dello zucchero e dei grassi.
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