AMEC - Associazione per la Terapia delle Malattie Metaboliche e Cardiovascolari

La metformina nel trattamento del sovrappeso e dell’obesità degli adulti

Il peso del corpo di una persona dipende, senz’altro, da una combinazione di fattori genetici, metabolici, comportamentali, ambientali, culturali e socio-economici. Sta di fatto che un elevato BMI aumenta la prevalenza di diverse malattie, come il diabete mellito tipo 2, l’ipertensione, le cardiopatie, l’ictus, l’osteoartrosi, i disturbi del tratto respiratorio, la litiasi biliare, alcuni tipi di cancro, i disordini psicologici e anche la mortalità.

            Sono disponibili in questo periodo molte opzioni di trattamento per il sovrappeso e l’obesità degli adulti, come le strategie comportamentali, i farmaci e la chirurgia bariatrica per i casi a maggior rischio. La metformina si è ormai posta tra i farmaci approvati per condizioni diverse. Essa, difatti, sopprime la produzione endogena di glucosio e può anche agire come un sensibilizzante all’insulina. Aiuta anche i pazienti diabetici a perdere peso o, comunque, a mantenerne la stabilità. Il farmaco ha ottenuto anche il riconoscimento di effetto nelle pazienti con sindrome dell'ovaio policistico in cui il suo uso ha comportato la riduzione del peso delle pazienti.
Peraltro, la problematica del sovrappeso o dell’obesità è un aspetto importante nella gestione complessiva del diabete. A tale proposito, sono state individuate diverse classi di farmaci antidiabetici orali associate a un aumento del peso corporeo, come la stessa insulina, i secretagoghi dell'insulina (sulfoniluree e meglitinidi) e i tiazolidinedioni (TZD). Gli agenti di nuova concezione, che agiscono attraverso il sistema ormonale delle incretine, mantengono, invece, una posizione neutrale nei riguardi del peso corporeo o ne promuovono la perdita. Pur tuttavia, questi farmaci non sono omologati per l'uso di prima linea in alcune aree del mondo, compresa l'Europa. Due classi di farmaci antidiabetici orali, comunque, non sono state associate all’aumento del peso: le biguanidi, di cui metformina è ora effettivamente l'unico rappresentante, e gli inibitori della α-glucosidasi. In effetti, le linee guida globali attuali per la gestione del diabete di tipo 2 raccomandano la metformina come terapia farmacologica iniziale per tutti i pazienti e anche sostengono il suo uso di prima linea per i casi non in sovrappeso con l'adozione concomitante delle modifiche dello stile di vita.
            Kara M. Levri dell’University of Pittsburgh Medical Center e collaboratori hanno condotto una revisione sistematica della letteratura in materia di metformina e perdita di peso nei pazienti senza diabete o PCOS (polycystic ovary syndrome). A conoscenza degli Autori questa era la prima revisione sistematica su tale argomento. (Ann Fam Med September 1, 2005 vol. 3 no. 5 457-461).

I criteri d’inclusione bibliografica erano: la presenza dell’obesità o del sovrappeso, determinati con la BMI di 25 kg/m2 o superiore o la WHR (waist-to-hip ratio) maggiore di 0,8, l'uso della metformina, l’età compresa tra i diciotto anni o più. I criteri di esclusione erano la diagnosi del diabete mellito, la sindrome dell'ovaio policistico o suoi descrittori, l’infezione da virus dell'immunodeficienza umana e l’uso concomitante dei farmaci antipsicotici. I trial erano classificati su una scala Jadad di undici punti, selezionando solo gli studi controllati e randomizzati in cieco. Gli esiti primari misurati erano i cambiamenti della BMI, del WHR e del peso.
Nove studi clinici soddisfacevano i criteri di validità, di cui quattro avevano utilizzato il parametro del rapporto vita-fianchi, otto il peso e tre includevano la BMI. Due dei nove studi rilevavano una piccola riduzione del WHR.
            In conclusione, non vi era una sufficiente evidenza per l'uso della metformina nel trattamento del sovrappeso o dell’obesità degli adulti senza diabete mellito o sindrome dell'ovaio policistico. Gli Autori, pertanto stimolavano successive ricerche nei meriti.
            A Golay del Geneva University Hospital, Switzerland ha preso in considerazione il ruolo del sovrappeso e dell'obesità nella patogenesi delle alterazioni glicemiche, rivisitando nella letteratura gli effetti della metformina sul peso corporeo e sull’adiposità (International Journal of Obesity (2008) 32, 61–72).

            I rilievi emersi dallo studio dell’Autore evidenziavano che la metformina nel corso di circa cinque decenni di uso clinico era stata valutata in centinaia di studi clinici in diverse popolazioni di pazienti.
 

            La sua revisione riassumeva, quindi, gli effetti del farmaco sul peso corporeo, con particolare riferimento agli studi di durata più lunga, almeno di sei mesi, giacché sia il diabete e sia l'obesità sono condizioni a lungo termine. Circa nella metà degli studi nei diabetici di tipo 2 la metformina dimostrava una significativa perdita di peso rispetto al basale o in confronto con altri farmaci, anche se le analisi riassuntive di tutti i casi non suggerivano nessun effetto significativo rispetto al placebo.

Analogamente, la metformina mostrava di indurre la perdita di peso nelle popolazioni di obesi non diabetici, ma la quantità di studi di lunga durata in questa popolazione erano scarsi. Peraltro, la metformina sembrava attenuare gli effetti negativi sul peso corporeo, prodotti dell’insulina.

            In conclusione, i dati della ricerca portavano l’Autore ad affermare che gli effetti di neutralità o di perdita del peso corporeo con la metformina costituivano un vantaggio terapeutico nella gestione del diabete, rispetto agli altri trattamenti antidiabetici orali di prima linea che spesso promuovono clinicamente un significativo aumento di peso.
            In seguito, per loro conto Desilets AR del Massachusetts College of Pharmacy and Health Sciences-Worcester/Manchester, USA e collaboratori hanno valutato l'efficacia e la sicurezza della metformina nella gestione del peso nei pazienti in sovrappeso e obesi senza diabete di tipo 2 (Ann Pharmacother. 2008 Jun;42(6):817-26). Gli Autori hanno, così, analizzato criticamente dalla letteratura tutti gli articoli rilevanti sull’argomento che avessero valutato gli effetti della metformina sul peso nei soggetti obesi o in sovrappeso.
La metformina si poneva come farmaco di prima linea nella terapia farmacologica del sovrappeso o obesità con diabete di tipo 2, con benefici effetti sul peso. Molteplici studi avevano valutato l'effetto del farmaco sul peso e su altri parametri metabolici in adulti e adolescenti senza diabete. Cinque dei dodici trial sugli adulti avevano analizzato la perdita del peso come endpoint primario e in quattro di essi si dimostrava una significativa riduzione. Tuttavia, i trial erano di piccole dimensioni e con debole progettazione. La riduzione del peso era, invece, significativa in cinque dei sei studi sugli adolescenti. Allo stesso modo, però, questi erano limitati da un disegno debole e dalla piccola popolazione dei pazienti. I parametri fisici e metabolici, come la pressione arteriosa, la circonferenza vita, i parametri del colesterolo, i livelli dell’insulina / glucosio, spesso mostravano risultati variabili. Pur tuttavia, la metformina era ben tollerata e gli effetti indesiderati più frequentemente riportati erano quelli gastrointestinali.
            In conclusione, gli effetti della perdita di peso con la metformina negli adulti e negli adolescenti in sovrappeso o obesi senza diabete apparivano promettenti. Tuttavia, gli studi erano limitati dalle piccole dimensioni del numero dei pazienti e dalla progettazione debole. Gli Autori consideravano, quindi, che la metformina avrebbe potuto avere anche un effetto positivo sui parametri antropometrici e metabolici, come la circonferenza della vita, i livelli dell’insulina, del glucosio e dei trigliceridi. Pertanto, ulteriori ricerche che avessero dovuto coinvolgere sperimentazioni su più larga scala con la valutazione della perdita di peso, come outcome primario, avrebbero potuto stabilire con fermezza il ruolo della metformina in questa popolazione.
            Seifarth C della Practice for Endocrinology, Regensburg, Germany e collaboratori, riconoscendo inconcludenti i risultati degli studi sull'efficacia della metformina per il trattamento dell'obesità, hanno voluto esaminare questo dato in pazienti obesi e in sovrappeso nei riguardi del loro grado d’insulino-resistenza (Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2013 Jan;121(1):27-31).
Gli Autori hanno, così, trattato 154 pazienti consecutivi con un indice di massa corporea ≥ 27 kg / m2 in regime ambulatoriale per oltre sei mesi con metformina fino a un dosaggio di 2.500 mg il giorno. Inoltre, hanno incluso quarantacinque pazienti non trattati come controlli. I partecipanti allo studio erano monitorati per variazioni di peso per più di sei mesi. Prima del trattamento era determinata la sensibilità all'insulina in tutti i pazienti calcolando l'indice HOMA e quello di Matsuda dopo i 75 g del test di tolleranza al glucosio orale.
            La perdita media del peso nel gruppo trattato con metformina era di 5,8 ± 7,0 kg (5,6 ± 6,5%). I controlli non trattati guadagnavano in media, invece, 0,8 ± 3,5 kg (0,8 ± 3,7%). I pazienti con marcata resistenza all'insulina perdevano  peso in modo significativamente maggiore rispetto a quelli sensibili. Peraltro, la percentuale di perdita di peso era indipendente dall'età, dal sesso o dalla BMI.

            In conclusione, la metformina si dimostrava un farmaco ambulatoriale efficace per ridurre il peso nei pazienti in sovrappeso e obesi sia resistenti e sia sensibili all’insulina.