AMEC - Associazione per la Terapia delle Malattie Metaboliche e Cardiovascolari

Il microbioma intestinale dell’uomo alle varie età

La variazione genetica tra le diverse popolazioni umane è generalmente giustificata dalle differenze nelle frequenze alleliche dei geni condivisi dall’Homo sapiens. Un'altra fonte di diversità genetica e metabolica risiede, però, nelle differenze rappresentative dei milioni di geni e nella miriade di funzioni geniche della comunità microbica all'interno dell’intestino.
Come già accennato, l’insieme microbico in contatto con il corpo è vasto e diversificato, comprendendo organismi dieci volte il totale delle cellule e 100 volte la dimensione totale del genoma umano. La maggior parte di questi microbi partecipa alle attività metaboliche che interagiscono con l'habitat in cui crescono. Esempi sono i processi come la biodegradazione, la fissazione dell'azoto, la fotosintesi ossigenica, la produzione dei nutrienti e l’attivazione dei sistemi immunitari dell'ospite. Ciò che ne risulta è che la struttura e funzione microbica sono spesso associate con una varietà di caratteristiche ambientali e fisiologiche e patologiche dell’ospite, come l’area geografica di residenza, la dieta, l’esercizio fisico, la malattia infiammatoria intestinale (IBD), l'obesità. Un interesse particolare riveste lo studio del microbioma intestinale umano nelle varie età.
            Il tratto gastrointestinale infantile è colonizzato dai microrganismi in un processo complesso che inizia già durante il parto. Si pensa che dipenda sia da condizioni genetiche e sia dai microbi presenti nell'ambiente che ospita che il bambino. Per questo motivo il tipo di parto comporta una particolare condizione differenziale nella comunità microbica intestinale del neonato. Difatti, i nati da taglio cesareo presentano profili microbici differenti rispetto ai partoriti per via vaginale. I primi, difatti, sono inizialmente esposti ai batteri derivati dall'ambiente ospedaliero e dagli operatori sanitari. I secondi, invece, nei primi momenti di vita sono soggetti alla colonizzazione dei batteri fecali e vaginali materni. Si è anche dimostrato che dopo il parto cesareo la flora intestinale si caratterizza per un'assenza della specie dei bifidobatteri, ritenuti importanti per lo sviluppo postnatale del sistema immunitario. I nati da parto vaginale, invece, hanno mostrato una predominanza di queste specie. Peraltro, i bambini nati da parto cesareo generalmente tendono anche a mostrare un ritardo di accesso al latte materno, che ha una potente influenza sul microbiota dell'intestino. Per tutto il primo anno di vita la composizione del microbiota intestinale dei bambini può variare ampiamente e dipendere ancora in gran parte dai ceppi batterici delle madri e dei conviventi. A un anno di età sembra, invece, che si possa già riconoscere un profilo simile agli adulti, soprattutto quando è iniziata l’alimentazione con i cibi solidi.
Date le dinamiche del microbiota della prima infanzia, si è ipotizzato che i neonati e i bambini siano particolarmente sensibili alle sue alternanze con le associate conseguenze per la salute.  È interessante notare che la genetica dell’ospite può svolgere un ruolo sulla sua costituzione. Difatti, gli specifici loci genetici sembrano influenzare la sua composizione. Sotto tale ottica, l’ipotesi della programmazione precoce nella vita propone che il metabolismo energetico del primo microbiota e la sua interazione con il sistema immunitario determinano il rischio delle malattie più tardi, eventualmente mediato dall'epigenetica. Peraltro, i primi microbi commensali sono importanti anche per la produzione delle cellule di un’equilibrata risposta immunitaria a stimoli antigenici più diretti da parte delle cellule T helper (Th1/Th2).
            Il microbiota intestinale, una volta completamente sviluppato in età adulta, rimane abbastanza stabile nel corso dei mesi o degli anni.
La maggior parte dei microbi dell'intestino dovrebbe stanziarsi nel colon, mentre solo in relativa piccola parte nei settori intestinali superiori. Nel corso del tempo, con le variazioni anatomiche intestinali, di motilità e di secrezione dell’acido gastrico, i microbi possono migrare dal colon fino nell'intestino tenue, con conseguente SIBO (small intestinal bacterial overgrowth), sindrome più comune nelle persone anziane, anche se i rapporti di prevalenza variano ampiamente.

Il microbiota degli anziani mostra, in particolare, una maggiore variabilità inter-individuale rispetto a quello dei giovani adulti e la sua diversità e composizione sono strettamente collegate con i vari parametri di salute, tra cui le misure di fragilità, le comorbilità, lo stato nutrizionale, i marcatori dell’infiammazione. I dati supportano, peraltro, un’importante correlazione tra la dieta, il microbiota e lo stato di salute. Pur tuttavia, le riportate differenze legate all'età nella composizione della microflora intestinale includono l’aumento del numero totale degli anaerobi facoltativi e gli spostamenti delle specie dominanti all'interno dei diversi gruppi batterici, mentre il numero totale dei batteri anaerobici non sembra variare significativamente.  L'invecchiamento, peraltro, condizionando di per sé una regressione delle funzioni fisiologiche, può senz’altro compromettere seriamente la composizione del microbiota intestinale. La ridotta motilità intestinale comporta già un transito più lento, compromettendo la regolare defecazione e portando alla costipazione. La riduzione consequenziale della ridotta escrezione batterica altera sfavorevolmente, di poi, i processi fermentativi dell'intestino e inevitabilmente influenza l'omeostasi dell'ecosistema batterico. Inoltre, l’immunosenescenza, come declino della funzionalità del sistema immunitario relativo all'età, interviene negativamente con uno stato infiammatorio cronico di basso grado. Viene, così, minato il fine e dinamico equilibrio omeostatico tra microbiota e sistema immunitario presente nell’intestino sano. Si determinano necessariamente anche i cambiamenti nella struttura e composizione del microbiota intestinale. Peraltro, a tutto ciò concorrono nelle persone di tarda età i cambiamenti del comportamento alimentare e dello stile di vita.
            In tale ordine di fatti, Elena Biagi dell’University of Bologna, Italy e collaboratori hanno esplorato le differenze legate all'età della composizione dell'ecosistema intestinale, anche in stato d’infiammazione, utilizzando l’analisi HITChip e la PCR quantitativa dei geni 16S rRNA dei Batteri e dell’Archaea (PLoS One. 2010; 5(5): e10667).

  In particolare, gli Autori hanno espanso la gamma delle solite popolazioni destinatarie degli studi comparativi, arruolando non solo i giovani adulti dai venti ai quaranta anni e anziani dai sessanta agli ottanta, ma anche i centenari, come rappresentanti di un gruppo di persone che avevano raggiunto i limiti estremi della vita umana. Tutto questo mirava all'ampliamento della visione delle differenze in ragione dell'età della flora intestinale degli esseri umani adulti.
Gli Autori osservavano che la composizione microbica e la diversità dell'ecosistema intestinale dei giovani adulti erano molto simili alle persone di settanta anni. Differivano, invece, significativamente da quella dei centenari. Dopo 100 anni di associazione simbiotica con l'ospite umano, il microbiota era caratterizzato da un riarrangiamento della popolazione dei Firmicutes e un arricchimento degli anaerobi facoltativi, in particolare pathobiont. La presenza di un tale compromesso nel microbiota dei centenari si associava a un aumentato stato infiammatorio, noto anche come inflammageing, definito da una serie d’indicatori nel sangue periferico.
            Secondo gli Autori, tutto ciò poteva essere spiegato da una ristrutturazione del microbiota dei centenari con una marcata diminuzione del Faecalibacterium prauznitzii e affini, specie simbiotiche con segnalate proprietà anti-infiammatorie. Come batteri della lunga vita nei centenari s’identificavano specificamente con presenza più di dieci volte maggiore l’Eubacterium limosum e affini.
            I risultati fornivano, quindi, la prova del fatto che il processo dell’invecchiamento influiva profondamente sulla struttura della flora intestinale umana, così come sulla sua omeostasi con il sistema immunitario dell'ospite. Pertanto, a causa del suo ruolo fondamentale sulla fisiologia e sullo stato di salute dell’ospite, le differenze nella composizione microbiotica dell'intestino legate all'età potevano essere correlate alla progressione delle malattie e alla fragilità degli anziani.
            Sempre Elena Biagi e il suo gruppo di ricerca, considerando la rivisitazione degli esseri umani come metaorganismi per il loro stretto rapporto simbiotico con il microbiota intestinale, hanno osservato il processo dell’invecchiamento sotto una visione più olistica con le dinamiche d’interazione tra ambiente, microbiota intestinale e accoglienza (Age (Dordr). Feb 2012; 34(1): 247–267). In effetti, sull'ecosistema intestinale microbico influiscono inevitabilmente i cambiamenti fisiologici del tratto gastrointestinale legati all'età, i mutamenti dello stile di vita e del comportamento alimentare e la funzionalità del sistema immunitario dell'ospite. Gli Autori hanno passato in rassegna l'attuale conoscenza dei cambiamenti che si verificano nella flora intestinale degli anziani, soprattutto alla luce delle più recenti applicazioni delle moderne tecniche di caratterizzazione molecolare.
In particolare, secondo gli Autori il coinvolgimento ipotetico del microbiota legato all'età s’inseriva nei processi d’immunosenescenza e dell’infiammazione. La crescente evidenza dell'importanza dell’omeostasi del microbiota per la salute dell’uomo aveva portato, in effetti, alla considerazione delle applicazioni mediche / nutrizionali delle moderne conoscenze con lo sviluppo di preparati probiotici e prebiotici specifici per la popolazione di tarda età.
            Zain Kassam dell’Harvard University, USA e Thomas S. Murray della Quinnipiac University, USA, data l'importanza emergente del microbioma rilevata nei neonati e nei bambini, hanno compiuto una recensione concentrando le attuali conoscenze sulla sua formazione ed evoluzione (Curr Pediatr Rep (2014) 2:93–101). Gli Autori mettevano anche in evidenza il nesso tra la disbiosi derivata dal microbiota patologicamente deviato con tre rappresentativi esempi di malattia pediatrica: quella infiammatoria intestinale, quelle atopiche e l’obesità. Suggerivano, quindi, la migliore strategia terapeutica.
            Tanya Yatsunenko della Washington University in St. Louis e collaboratori, considerando che le comunità microbiche intestinali rappresentano una fonte di diversità genetica e metabolica per l’uomo, hanno esaminato in che modo differissero tra le popolazioni quando analizzate sotto il profilo dei lignaggi dei componenti microbici, delle funzioni metaboliche codificate, dello stadio dello sviluppo postnatale e delle condizioni ambientali (Nature. May 9, 2012; 486(7402): 222–227.). In effetti, secondo gli Autori il campionamento di una vasta popolazione di soggetti sani, che rappresentavano epoche e tradizioni culturali diverse, offriva l'opportunità di scoprire come il microbioma intestinale potesse evolvere lungo tutto l’arco di una vita, variare tra le diverse popolazioni e rispondere alle variazioni dello stile di vita.  
Gli Autori caratterizzavano, così, specie batteriche presenti nei campioni fecali di 531 persone di amerindi sani dell’Amazonas del Venezuela, di residenti nelle comunità rurali del Malawi e di abitanti delle aree metropolitane degli Stati Uniti d'America. Caratterizzavano anche il contenuto genico di 110 campioni del loro microbioma. La coorte di studio comprendeva neonati, bambini, adolescenti e adulti, genitori e figli e anche mono e dizigoti. Le caratteristiche comuni della maturazione funzionale del microbioma intestinale erano individuate nel corso dei primi tre anni di vita in tutte e tre le popolazioni, comprese le modifiche associate all'età nella rappresentazione dei geni coinvolti nella biosintesi delle vitamine e nel metabolismo.
Si notavano differenze spiccicate negli assemblaggi di specie batteriche e nei repertori dei geni funzionali tra gli individui residenti negli USA, rispetto agli altri due paesi. Queste caratteristiche distintive erano evidenti nella prima infanzia, ma anche nell'età adulta. Inoltre, la somiglianza dei microbiomi fecali tra i membri della famiglia si estendeva attraverso le culture.
            Questi risultati rilevavano, secondo gli Autori, la necessità di considerare il microbioma nella valutazione dello sviluppo umano, nelle esigenze nutrizionali, nelle variazioni fisiologiche e nell'impatto dell’occidentalizzazione.