Cuore a rischio con carni rosse e microflora intestinale impropria
La patogenesi della malattia cardiovascolare (CVD), com’è oramai generalmente riconosciuta, include fattori genetici e ambientali. Un noto fattore di rischio ambientale è la dieta ricca di lipidi. È nozione anche ben consolidata il rapporto con il rischio cardiovascolare tra il colesterolo del sangue e i livelli dei trigliceridi. Tuttavia, sulla patogenesi della malattia aterosclerotica del cuore si sa meno circa il ruolo dei fosfolipidi, terza categoria principale dei lipidi. Peraltro, di recente è emerso sempre più convincentemente, ma ancora in modo controverso, il ruolo di un altro potenziale fattore ambientale per lo sviluppo o la progressione della malattia aterosclerotica: l'infiammazione a causa degli agenti infettivi. Alcuni studi hanno suggerito l’associazione tra la malattia coronarica e i germi patogeni, come il citomegalovirus (CMV), l’Helicobacter, la Clamidia o la C. pneumonia. Tuttavia, gli studi prospettici randomizzati negli esseri umani hanno finora fallito nel dimostrare i benefici cardiovascolari con gli antibiotici. Gli studi sui topi dislipidemici, liberi da germi, confermano che gli agenti infettivi non sono necessari per lo sviluppo della placca aterosclerotica murina. Pur tuttavia, se da una parte non è ancora stabilito un preciso legame relazionale causa-effetto nell'uomo tra l’elemento patogeno batterico o virale e l'aterosclerosi, la prospettiva di un ruolo giocato dai microbi sulla suscettibilità dell’aterosclerosi rimane allettante.
Il microbiota intestinale, comprendente trilioni di microrganismi non patogeni commensali, serve, in effetti, come filtro per la nostra più grande esposizione ambientale rappresentata da ciò che mangiamo. La flora intestinale svolge un ruolo fondamentale nell’aiutare la digestione e l'assorbimento di molti nutrienti. Gli studi sperimentali sugli animali hanno più recentemente dimostrato che le comunità microbiche intestinali possono influenzare l'efficienza di raccolta dell’energia dalla dieta e, di conseguenza, influenzare la suscettibilità per l’obesità. Inoltre, gli studi della metabolomica sui ceppi dei topi ibridati hanno anche dimostrato che il microbiota può svolgere un ruolo attivo nello sviluppo delle complesse alterazioni metaboliche. Può, difatti, predisporre alla resistenza all'insulina e alla steatosi epatica non alcolica. A tale proposito, risulta di certo interesse che il metabolismo del microbiota intestinale della colina e della fosfatidilcolina ha come prodotto la TMA (trimetilammina), ulteriormente trasformata in TMAO (trimethylamine-N-oxide), a particolare azione proaterogena. Peraltro, dopo ingestione di L-carnitina, attraverso un meccanismo microbiota-dipendente, gli uomini onnivori producono molta più TMAO dei vegani o vegetariani. Inoltre, la presenza dei batteri specifici nelle feci umane è stata associata sia con la concentrazione plasmatica della TMAO sia con lo stato dietetico.
Wang Z della Cleveland Clinic, Ohio – USA e collaboratori, fidando sulle promettenti scoperte permesse dagli studi della metabolomica sui percorsi legati ai processi delle malattie, li hanno utilizzati (Nature 2011 Apr 7;472(7341):57-63) per generare i profili metabolici delle piccole molecole plasmatiche utili a predire il rischio della malattia cardiovascolare (CVD). In un’ampia coorte clinica si dimostravano idonei indipendentemente dalla dieta a predire il rischio di malattia cardiovascolare tre metaboliti della fosfatidilcolina (PC): la colina, la TMAO (trimethylamine N-oxide) e la betaina. La supplementazione dietetica nei topi con colina, TMAO o betaina promuoveva la sovraregolazione dei molteplici recettori scavenger dei macrofagi legati all’aterosclerosi. Quella con colina o TMAO dava impulso all’aterosclerosi. Studi con topi privi di germi confermavano, per l’aumento di accumulo del colesterolo nel macrofago e per la formazione delle cellule schiumose, un ruolo critico per la colina della dieta e per la flora intestinale per la produzione di TMAO. La soppressione della microflora intestinale nei topi inclini all’aterosclerosi inibiva, d’altra parte, la malattia amplificata dalla colina della dieta. La scoperta di una relazione tra il metabolismo intestinale della fosfatidilcolina della dieta, dipendente dalla flora, e la patogenesi delle CVD offre, di certo, opportunità promettenti per lo sviluppo di nuovi test diagnostici, oltre che approcci terapeutici più conclusivi per la malattia aterosclerotica del cuore e i vasi.
In effetti, gli Autori, utilizzando un approccio mirato alla metabolomica e rivolto a individuare i metaboliti i cui livelli plasmatici potessero predire il rischio di malattia cardiovascolare, hanno avuto conferma di un nuovo percorso di collegamento tra l'assunzione dei lipidi della dieta, la microflora intestinale e l'aterosclerosi. Tale percorso rappresenta, invero, un singolo contributo nutrizionale supplementare alla patogenesi della malattia cardiovascolare che coinvolge il metabolismo della colina. È un ruolo obbligato per la comunità microbica intestinale e per l’espressione della regolamentazione delle superfici dei livelli dei recettori scavenger dei macrofagi, noti per partecipare al processo aterosclerotico. La flora intestinale genera, quindi, il metabolita proaterogenico TMAO che si forma in un processo flora-dipendente a due fasi dalla scissione di una trimetilammina, come la fosfatidilcolina, la colina, la betaina, successiva generazione del precursore TMA e ossidazione successiva per mezzo della FMO3 o altre forme simili.
È da notare che la PC rappresenta nell’uomo la fonte alimentare più abbondante di colina, nutriente essenziale, di solito raggruppato all'interno del complesso vitaminico B. La colina e il suo metabolita, la betaina, sono i donatori di metile con l’acido folico e sono metabolicamente collegati ai percorsi della transmetilazione, tra cui la sintesi dell’omocisteina, noto fattore di rischio CVD. La carenza di entrambe, la colina e la betaina, è suggerita come causa di produzione dello scambio nei geni epigenetici legati all’aterosclerosi. Nei modelli sperimentali dei roditori il deficit acuto di colina e di metionina provoca l’accumulo dei lipidi nel cuore, nelle arterie e nel fegato con steatoepatite. Comunque, l'associazione tra la colina alimentare e l'aterosclerosi è senz’altro complessa ed è influenzata dalla composizione della microflora intestinale.
La comunità microbica intestinale umana è un ecosistema enorme e diversificato con funzioni note che riguardano la nutrizione, la salute delle cellule epiteliali intestinali e l’immunità innata. Come già enunciato, è stata anche recentemente implicata nello sviluppo di alcuni fenotipi metabolici, come l'obesità e l'insulino-resistenza, così come le alterazioni delle risposte del sistema immunitario.
Robert A Koeth della Cleveland Clinic, Ohio – USA e collaboratori, proprio considerando che il metabolismo della microflora intestinale della colina e della fosfatidilcolina produce trimetilammina (TMA), ulteriormente trasformata in una specie aterogena, la trimetilammina-N-ossido (TMAO), hanno dimostrato che attraverso un simile processo la L-carnitina, una trimetilammina abbondante nella carne rossa, produce anche TMAO e accelera l'aterosclerosi nei topi (Nature Medicine Year published: (2013)DOI:doi:10.1038/nm.3145). È da notare che la carnitina, derivando dall’amminoacido lisina contenuto abbondantemente nelle proteine animali e vegetali della dieta, si ottiene da molte fonti e anche dalle bevande energetiche. Se si consumano questi precursori, i microbi che metabolizzano la carnitina aumentano nell'intestino con le conseguenze legate all’azione dei metaboliti prodotti. I ricercatori hanno dato la l-carnitina della carne rossa e dei latticini a settantasette volontari, tra cui ventisei erano vegani o vegetariani. Un vegano accettava anche di mangiare una bistecca di manzo da 200 grammi.
Dopo una notte di digiuno, i volontari onnivori erano alimentati con una capsula di carnitina e una bistecca di 226.80 gr con misura della loro TMAO plasmatica e urinaria. In seguito, per sopprimere i loro microbi intestinali hanno ricevuto antibiotici ad ampio spettro per via orale per una settimana, dopo di che hanno ricevuto un secondo carico di carnitina. Dopo tre settimane, per consentire la ripopolazione microbica intestinale, hanno ricevuto un terzo carico di carnitina. I loro livelli di TMAO erano quasi non rilevabili dopo la terapia antibiotica, ma rimbalzavano dopo la ripopolazione della flora intestinale. Peraltro, si dimostrava che dopo l'ingestione delle capsule di carnitina i vegani e i vegetariani producevano livelli nettamente più bassi di TMAO, rispetto agli onnivori.
I test, quindi, dimostravano che il consumo della l-carnitina aumentava i livelli ematici della trimetilammina-N-ossido (TMAO), composto che può alterare il metabolismo del colesterolo e rallentare la sua rimozione dalle pareti arteriose. Pur tuttavia, anche quando i vegani e i vegetariani assumevano supplementi di L-carnitina, producevano molto minori quantità della TMAO rispetto ai carnivori. Le analisi fecali dimostravano che, tra chi mangiava carne e chi no, c’era anche un’ampia diversità dei tipi batterici nelle loro viscere. Per chiarire ulteriormente il caso, i ricercatori controllavano i livelli di L-carnitina nel sangue di 2.595 persone sottoposte a elettivo check-up cardiovascolare. I livelli plasmatici predicevano l’aumento dei rischi, sia per la malattia cardiovascolare prevalente (CVD) sia per gli eventi cardiaci avversi maggiori, come l’infarto miocardico, l’ictus o la morte. Tutto questo, però, si verificava solo tra i soggetti in concomitanza con gli alti livelli di TMAO. Peraltro, la cronica alimentazione con L-carnitina nei topi, con composizione microbica del cieco modificata, migliorava nettamente la sintesi della TMA e della TMAO e peggiorava l’aterosclerosi. Tutto ciò, invece, non si verificava se era contemporaneamente soppresso il microbiota intestinale. Peraltro, nei topi con un microbiota intestinale intatto, la supplementazione dietetica con TMAO o con carnitina o colina riduceva in vivo il trasporto inverso del colesterolo.
In conclusione, lo studio dimostrava che il consumo della carne rossa aumentava il rischio di morte per malattie cardiache, anche nelle persone sotto controllo per i livelli di grasso e colesterolo. Il microbiota intestinale poteva contribuire al legame, ormai consolidato, tra gli alti livelli del consumo di carne rossa e il rischio di CVD. Di per sé, il nutriente non sembrava fare la differenza. Tuttavia, le persone che avevano alti livelli sia di L-carnitina e sia di TMAO erano obiettivi primari per la malattia del cuore. Tutto ciò come ulteriore prova che è l'alchimia batterica, non la sola L-carnitina, che rappresentava la vera minaccia.
Tali risultati, secondo gli Autori, dovrebbero essere motivo di riflessione non solo per gli amanti della carne, ma anche per chi assume integratori di L-carnitina, commercializzata con la promessa, peraltro non scientificamente provata, di promuovere l'energia, la perdita di peso e le prestazioni atletiche.
Dal loro canto James J. DiNicolantonio della Wegmans Pharmacy e collaboratori, per valutare gli effetti della L-carnitina sulla morbilità e mortalità dell’infarto miocardico acuto, sulle aritmie ventricolari (VAS), sull’angina, sull’insufficienza cardiaca e sul reinfarto, rispetto al placebo o a un controllo, hanno svolto una revisione sistematica e una meta-analisi di tredici studi controllati con 3.629 pazienti (Mayo Clin Proc 2013; DOI: 10.1016/j.mayocp.2013.02.007). Questi studi sono stati identificati attraverso basi di ricerche di Ovid MEDLINE, PubMed ed Excerpta Medica (EMBASE) tra il pimo mag 2012 e il trentuno agosto 2012.
Rispetto al placebo o al controllo, la L-carnitina si associava a una significativa riduzione del 27% della mortalità per tutte le cause (odds ratio 0,73, 95% IC, 0,54-0,99, p = 0,05; risk ratio [RR], 0.78; 95 % IC, 0,60-1,00, p = .05), una riduzione altamente significativa del 65% delle VAS (RR 0.35, 95% IC, 0,21-0,58, p <0,0001) e anche una significativa riduzione del 40% dello sviluppo di angina (RR 0,60, IC 95%, 0,50-0,72, p <.00001). Non vi era alcuna riduzione dello sviluppo d’insufficienza cardiaca (RR 0.85, 95% IC, 0,67-1,09, p = 0,21) o di reinfarto miocardico (RR 0,78, IC 95%, 0,41-1,48, p = .45).
In conclusione, rispetto al placebo o al controllo, la L-carnitina, associata alle altre terapie indicate nella fase acuta dell’infarto miocardico, avrebbe dimostrato di ridurre in modo significativo la mortalità e di portare a un minor numero di sintomi di angina e di aritmie ventricolari. In alcuni studi, infatti, la terapia con L-carnitina era stata somministrata anche successivamente, da sei mesi a un anno dall’infarto, suggerendo un suo possibile ruolo non solo nella gestione acuta, ma anche nella prevenzione secondaria. Secondo gli Autori, il guadagno della sopravvivenza con il suo uso sarebbe stato dovuto alla limitazione delle dimensioni dell’infarto miocardico e alla stabilizzazione della membrana dei cardiomiociti con miglioramenti del metabolismo energetico cellulare. I benefici cardiovascolari a breve e lungo termine avrebbero riguardato prevalentemente la capacità della L-carnitina di favorire l'eliminazione dei metaboliti tossici degli acidi grassi e di facilitare il trasporto degli acidi grassi a catena lunga nei mitocondri, migliorando l'ossidazione del glucosio.
In definitiva, considerando l’eccellente profilo di sicurezza e il basso costo la terapia con L-carnitina, sempre secondo gli Autori, potrebbe essere attualmente considerata soprattutto in pazienti selezionati con angina ad alto rischio o persistente dopo IMA che non tollerano gli ACE-inibitori o la terapia con beta-bloccanti.
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