NOTIZIARIO Febbraio 2010 N°2
A cura di Giuseppe Di Lascio
Con la collaborazione di:
Bagalino Alessia, Bauzulli Doriana, Di Lascio Alessandro, Di Lascio Susanna, Levi Della Vida Andrea, Melilli Simonetta, Pallotta Pasqualino, Sesana Giovanna, Stazzi Claudio, Zimmatore Elena
IL POTENZIALE RUOLO DELLA VITAMINA “D” NELLA PREVENZIONE CARDIOVASCOLARE
Prima all'inizio degli anni 90’ pochi consideravano la possibilità che la vitamina “D” potesse essere importante per la salute del cuore. La sua importanza, difatti, è stata per lungo tempo legata al rachitismo, descritto per la prima volta da Whistler D. nel “De morbo puerli anglorum, quem patrio ideiomate indigenae vocant "the rickets" (Journal of History of Medicine 1645; 5:397-415). John Cannell, fondatore del Vitamin D Council, ha permesso, di fatto, la divulgazione delle conoscenze nei meriti grazie all’intuito del rilievo della vitamina non solo nel contesto della salute delle ossa ma ad ampio raggio nell’organismo, indicando la marcata prevalenza del suo deficit nelle popolazioni contemporanee.Nel 1990, il professor Robert Scragg dell'Università di Auckland pubblicò la scoperta sorprendente che le vittime di un attacco di cuore avevano livelli di vitamina D inferiori rispetto ai loro omologhi in buona salute. Il suo team aveva esaminato 179 pazienti colpiti da attacco cardiaco entro dodici ore dall'insorgenza dei sintomi, confrontandoli nello stesso giorno con un gruppo di persone sane, come controllo in termini di età e distribuzione tra i sessi. In particolare nei casi di attacco cardiaco i livelli medi di vitamina erano di 32,0 nano moli per litro (nmol/L), rispetto ai 35,5 nmol/L dei controlli sani. Il rischio di un attacco di cuore fu calcolato essere del 57 per cento più basso con i livelli di vitamina D pari o superiori al livello medio misurato, rispetto ai soggetti i cui i livelli di vitamina D erano inferiori alla media. Questi risultati fornirono già il supporto per l'ipotesi che l'esposizione ai raggi solari rappresenta un’aumentata protezione contro la malattia coronarica. Ulteriori prove sono sopraggiunte nel 2002 dall’Asia Pacific Scientific Forum, promosso dall’American Heart Association. Paul Varosy dell'Università della California a San Francisco presentò, difatti, lo studio in donne di età superiore ai 65 anni, alcune delle quali con supplementazione di vitamina D, riscontrando che ridotti livelli ematici di alcune forme di vitamina D si associavano a un aumentato rischio di attacchi di cuore, senza verificare compiutamente se i supplementi della vitamina potessero influire sul rischio degli eventi.
La produzione di calcitriolo dipende da un adeguato apporto di vitamina D.Dopo la conversione costitutiva a 25 (OH)-vitamina D per opera del fegato, la maggior parte del calcitriolo (calcitriolo ormonale) circolante è compiuta dall’1alfa idrossilasi (CYP27B1) presente nei reni. Numerosi altri tessuti sono anche in possesso di 1 alfa-idrossilasi e appaiono importanti per la produzione locale di calcitriolo a concentrazioni elevate. Il recettore per il calcitriolo, il recettore della vitamina D (VDR), è espresso in quasi tutti i tessuti.Così che quest'ultima forma di produzione di calcitriolo costituisce un classico sistema autocrino paracrino. La produzione locale di calcitriolo può anche essere importante nei tessuti bersaglio come ossa, ghiandole paratiroidi, perché si è dimostrata la presenza di 1 alfa-idrossilasi nelle cellule di questi tessuti.
L'attivazione del VDR da parte ormonale o di produzione locale di calcitriolo, generalmente, promuove la differenziazione dei tessuti e inibisce la proliferazione. Alcune azioni di regolamentazione del VDR sono anche indipendenti dal calcitriolo.
La produzione di 1,25 (OH)2 D nel rene, strettamente controllata, è stimolata dall’ormone paratiroideo e inibita dal calcio, fosfato e FGF23. Quella extrarenale, come quella nei cheratinociti e macrofagi, sono sotto diversi controlli, stimolata, principalmente, da citochine, come il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF- α) e l'interferone gamma (IFN- γ). La riduzione dei livelli della 1,25 (OH)2 D nelle cellule si ottiene con una diminuzione della produzione o stimolazione del suo catabolismo attraverso l'induzione di CYP24A1, la 24-idrossilasi. La 25 OHD e la 1,25 (OH)2 D sono idrossilate in posizione 24 da questo enzima per formare 24,25 (OH)2 D e 1,24,25 (OH)3 D rispettivamente. Questa 24-idrossilazione è generalmente il primo passo per il catabolismo di questi metaboliti attivi, sebbene la 24,25 (OH)2 D e la 1,24,25 (OH)3 D abbiano la loro attività biologica. Il CYP24A1 è indotto dalla 1,25 (OH)2 D, che serve come un importante meccanismo di feedback per evitare la tossicità della vitamina D. Nei macrofagi il CYP24A1 è mancante o difettoso, salvo che in situazioni particolari come diverse malattie granulomatose, vedi la sarcoidosi in cui la produzione macrofagica di 1,25 (OH)2 D è aumentata, per cui possono verificarsi ipercalcemia e ipercalciuria a causa di elevate concentrazioni di 1,25 (OH)2 D.
La vitamina “D”, che può essere somministrata settimanalmente o anche mensilmente perché liposolubile, deriva nel nostro organismo da due fonti: la luce del sole (80%), sotto forma di raggi ultravioletti, e la dieta (20) con alimenti e integratori. Molti tipi di cellule e tessuti hanno recettori per essa e la sua forma attiva è modulata dal calcio e dall’ormone paratiroideo con potenziali effetti a valle su una serie di sistemi corporei come i marker dell’infiammazione, il sistema renina angiotensina. Sotto diversi punti di vista la vitamina “D” può considerarsi effettivamente un ormone, liberato dalla pelle per attività dei raggi ultravioletti del sole, attivato dal fegato e dai reni, con stimolo all’aumento di assorbimento di calcio nell'intestino. Risponde, così, di fatto, alla definizione di un ormone: 1) sostanza chimica, 2) formata in una parte del corpo, 3) trasportata nel sangue in altro organo o di sua parte, 4) con potere di alterare la funzione o la struttura di uno o di molti organi o loro parti.
La 25 OH vitamina “D”, rappresenta la forma di stoccaggio inerte, il suo trasporto avviene tramite la VDBP (Vitamin D binding protein) e l'albumina, la sua conversione in 1, 25 OH vitamina D è determinata dall’alfa 1 idrossilasi per raggiungere i siti specifici in cui si combina con il recettore (VDR). La vitamina “D” e i suoi metaboliti sono trasportati nel sangue anche in forma libera in piccole quantità, mentre il fegato produce VDBP e albumina che possono essere perse in particolari enteropatie o nella sindrome nefrosica. Così che nelle epatopatie, enteropatie o nefropatie, che si traducono in bassi livelli di queste proteine di trasporto, si possono avere bassi livelli totali di metaboliti della vitamina D senza esserne carente, in quanto la loro concentrazione libera può essere normale.
La maggior parte dei tessuti e delle cellule del corpo possiede recettori per la vitamina “D”.
Le sue azioni fisiologiche sono:
- aumento dell'assorbimento nel digiuno e nell'ileo del calcio e del magnesio,
- corretta mineralizzazione delle ossa,
- inibizione della proliferazione della muscolatura liscia vascolare del sistema cardiovascolare con arresto della calcificazione vascolare,
- regolazione delle citochine pro-infiammatorie,
- controllo del sistema renina-angiotensina,
- miglioramento della sensibilità all'insulina,
- aumento della sintesi proteica e del numero e dimensioni delle fibre muscolari di tipo 2,
- azione antiproliferativa, immunosoppressiva con effetti di pro differenziazione nella cute,
- espressione di potenti peptidi antimicrobici e aumento delle possibilità di azione ossidativa dei macrofagi,
- azione antiproliferativa con pro differenziazione ed aumento dell’apoptosi e diminuzione dell'angiogenesi in specifiche cellule cancerose.
Alcune dimostrazioni confermano, peraltro, che l'uso della luce UVB e della vitamina “D” sono utili per il trattamento della psoriasi e sotto il profilo immunitario si ha dimostrazione che bassi livelli della vitamina comportano un aumento della suscettibilità alla tubercolosi, all'influenza e ad altre infezioni del tratto respiratorio.
Dagli studi effettuati emerge che l’ipovitaminosi “D” può essere considerata una condizione di epidemia silente, molto diffusa, presente in circa un miliardo di persone in tutto il mondo, il 30% sino al 50% della popolazione generale, più frequente negli anziani, nelle donne in età fertile e nei neonati, spesso non riconosciuta dai medici. Più precisamente essa riconosce molteplici cause come l’inadeguata esposizione solare, l’uso di creme e indumenti protettivi solari SPF> = 8, la vita in alta quota e, comunque, con meno tempo negli spazi aperti, la maggiore pigmentazione cutanea, l’invecchiamento per minore precursore nel sangue (età superiore ai 65 anni), la stagione invernale, le latitudini settentrionali superiori a 40°, la diminuzione dell’assorbimento come per postumi di bypass intestinale, il morbo di Crohn, la celiachia, l'allattamento al seno, l’insufficienza epatica, la malattia renale cronica, l’obesità, l’immobilizzazione o l’istituzionalizzazione e la gravidanza e l’allattamento per eccessive necessità, i farmaci (inibitori dell’assorbimento dei grassi e del colesterolo, le statine, steroidi che ne diminuiscono l'emivita, il dilantin, il fenobarbital, la rifampicina che possono tutti indurre gli enzimi epatici P450 ad accelerare il suo catabolismo, l’HAART - highly active antiretroviral therapy). Negli ultimi dieci anni, si è definito anche il rapporto tra carenza di vitamina “D” e rischio di sviluppare diabete mellito (DM) e le sue complicanze. I pazienti in dialisi hanno marcate anomalie nei riguardi della vitamina e ciò ricade anche sui diabetici, che rappresentano quasi il 50% dei pazienti sottoposti a nuova dialisi. A causa della perdita della funzione renale, i pazienti sottoposti a dialisi non sono in grado di produrre adeguatamente calcitriolo con suoi consequenziali livelli molto bassi per cui richiedono supplementazione o analoghi per una profondamente diminuita attivazione del VDR nei tessuti di tutto il corpo.
Wolf M, esaminando pazienti sottoposti a emodialisi, ha trovato che i diabetici presentavano maggiore probabilità di essere gravemente carenti di 25 (OH)-vitamina- D (<10 ng/mL), rispetto ai non diabetici (22% vs 17%) [Kidney Int. 2007;72:1004-1013]. Livelli più bassi di 25 (OH)-vitamina-D e di calcitriolo correlano fortemente con un aumentato rischio di morte durante i primi 90 giorni se non s’interviene con somministrazioni iniettabili di calcitriolo o con un analogo.In conclusione:
- la fonte della vitamina deriva dalla cute per l’80% e dalla dieta per il 20%,
- il suo deposito consiste nella 25 OH Vitamina-D3 (Calcidiolo),
- la sua forma attiva è il 1,25 (OH)2 vitamina- D (calcitriolo),
- il suo meccanismo d’azione si esplica attraverso i recettori nucleari simili agli ormoni steroidei per l’upregulation dell’espressione genica nelle cellule bersaglio,
- le funzioni sono soprattutto quelle legate all'assorbimento del calcio nell'intestino per l’efficiente utilizzo del calcio nella dieta.
- è coinvolta anche nella crescita della cellula, nella sua differenziamento e apoptosi,
- simula la secrezione di insulina,
- modula il sistema immunitario,
- riduce l'infiammazione e lo sviluppo muscolare,
- è di difesa dei telomeri proponendosi come vitamina della lunga vita.
La sua mancanza si configura generalmente in condizioni di livelli serici dai 12 ai 20 ng/mL (30 - 50 nmol/L), mentre con 20-29 ng/mL s’indicano quelle insufficienti, dai 30 agli 80 ng/mL (75 sino a 200 nmol/L) le adeguate e > 150 ng/mL quelle eccessive. In generale, un supplemento di 100 UI di vitamina “D” il giorno aumenta i livelli ematici di 1 ng/mL, così che chi assume 1000 UI/die, dovrebbe avere livelli serici nella gamma di 25-32 ng/mL e quelli trattati con 4000 UI di 40-50 ng/mL. Da notare, peraltro, che bastano dai cinque ai dieci minuti il giorno di luce solare per i bisogni di vitamina D, senza avere legittime preoccupazioni per il cancro della pelle.
Peraltro, il pesce costituisce una delle sue migliori fonti alimentari per cui, combinando insieme esposizione solare e dieta appropriata, si ottengono i migliori risultati. D’altro canto, è considerato quasi impossibile subire effetti negativi dall’ipervitaminosi D, difatti, i bagnini, che trascorrono intere giornate al sole, presentano, in genere, livelli di vitamina “D” di circa 45-65 ng/mL e l’ipercalcemia non è un problema, con l'eccezione dei casi alla presenza di rare malattie granulomatose.
La vitamina “D”, oltre che aumentare l'assorbimento intestinale del calcio, ridurre i livelli di ormone paratiroideo e migliorare la quantità e la qualità del tessuto osseo, ha un effetto benefico vascolare, proteggendo dall’arteriopatia periferica e dall’infarto del miocardio.La sua carenza può, difatti, aumentare il rischio di malattie cardiovascolari attraverso tre possibili meccanismi:
- in primo luogo, causando uno squilibrio tra le citochine anti-infiammatorie e pro infiammatorie riducendo l'attività di NF-κB, aumentando la produzione di IL-10, diminuendo l’IL-6, IL-1, l’interferone γ e il TNFα,
- in secondo luogo, attraverso i recettori specifici delle cellule endoteliali la cui stimolazione inibisce la proliferazione delle cellule,
- in terzo luogo, attraverso l’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone con sviluppo d’ipertensione.
D’altro canto, gli alti livelli di calcitriolo, difatti, riducono l'attività della renina plasmatica, con conseguente riduzione delle concentrazioni plasmatiche di angiotensina II, della pressione arteriosa, dell'infiammazione dell'endotelio vascolare, della progressione dell'aterosclerosi.
Pertanto, livelli adeguati di vitamina “D” sono necessari per una buona salute vascolare. Inoltre, l’1,25-diidrossicolecalciferolo, metabolita attivo della vitamina, si lega con il recettore specifico, attivando il CYP3A4, enzima del sistema del citocromo P450 che metabolizza l’atorvastatina. Pertanto, i livelli bassi di vitamina D possono ridurre l'attività del CYP3A4, aumentando i livelli di atorvastatina e, quindi, aumentandone l’azione. Le statine, efficaci inibitori della HMG-CoA reduttasi, com’è noto, agiscono principalmente riducendo i livelli di colesterolo e di trigliceridi essendo e sono per questo usati, ormai tassativamente, nella prevenzione primaria e secondaria delle malattie cardiovascolari.
VITAMINA “D”, CLOPIDOGREL E STATINE
In tale contesto è utile ricordare che sono riportati in letteratura studi sulla riduzione degli effetti dell’atorvastatina per i motivi in precedenza riportati, relativi alla metabolizzazione del precursore clopidogrel in forma attiva, con limitazione dell’attività del prodotto, come considerato per i CCB, calcio antagonisti, e i PPI, inibitori della pompa protonica.
Lau W.C. e coll. nel 2003 su 44 pazienti hanno verificato un effetto attenuato del clopidogrel a dose di attacco di 300 mg e dose di mantenimento di 75. Stesso risultato è stato descritto da Neubauer e coll. nel 2003 su 47 pazienti alle stesse dosi del farmaco, mentre Mach F. e coll. su 21 pazienti hanno registrato effetto attenuato per la simvastatina ma non per l’atorvastatina. Hockholzer W. e coll. nel 2005 su 1397 non hanno verificato nessun effetto a dosi di 660 mg di attacco e 75 di mantenimento e così pure Mitsios J.V. nel 2004 su 45 con dosi di 375 mg e 75. Serebrauny V.L. nel 2004 su 75 con dosi di 300 e 75, Muller I. nel 2003 su 77 con dosi di 660, Gorchacova O. nel 2004 su 180 con dosi di 600, Smith nel 2004 su 58 con dosi di 300 e 75. Zsamboky e coll. nel 2005 su 48 pazienti hanno verificato un’interazione aumentata a dosi di 300 e 75 e così pure Piorkowski M. e coll. nel 2004 su 49 a dosi di 300 e 75 e Vinholt P. e coll. nel 2005 su 66 a dosi di 75 mg.
Nei riguardi dell’effetto clinico relativo alla cosomministrazione dei due farmaci Mukherjee e coll. nel 2005 in uno studio prospettico di una singola coorte di 1651 casi di sindrome coronarica acuta non hanno registrato nessun impatto della statina sul beneficio del clopidogrel e così pure Saw J. nello studio randomizzato e controllato post-hoc CREDO del 2003 su 2116 casi di elezione per PCI e Wienbergen H. e coll. nel 2003 nello studio prospettico multicentrico MITRA PLUS su 1576 soggetti con sindrome coronarica acuta.
Lim M.J. e coll nel 2005 nello studio prospettico multicentrico GRACE su 15.693 soggetti con sindrome coronarica acuta hanno rilevato un effetto sinergico, mentre Brophy J.M. e coll pregiudizievole nel 2005 in una analisi retrospettiva su 2927 casi di elezione per PCI.
CONDIZIONI CLINICHE ASSOCIATE ALL’IPOVITAMINOSI D
Condizioni cliniche associate all’ipovitaminosi D sono: il rachitismo e l’osteomalacia, le cadute nei pazienti anziani, la fibromialgia, il dolore muscolo scheletrico, refrattario, cronico, aspecifico, l’ipertensione, lo scompenso, il diabete di tipo 1 e 2, la diminuzione della sensibilità all'insulina, la sclerosi multipla e l’artrite reumatoide, il cancro della prostata, del colon-retto, della mammella e dell'ovaio. Il nostro interesse più particolare si basa sugli studi sperimentali su animali che hanno suggerito che la vitamina “D” può svolgere un ruolo diretto nello sviluppo dell’ipertensione e del diabete. D’alto canto più recenti studi indicano che la sua supplementazione a dosi da 700 e 800 UI/die e calcio in anziani carenti può ridurre significativamente l'incidenza di cadute, ma anche il rischio di osteoporosi e di frattura. Peraltro, come già citato, il ridotto apporto di vitamina “D” e calcio è stato associato anche a un aumentato rischio di linfomi non-Hodgkin, del cancro del colon, dell’ovaio, della mammella, della prostata e di altri tipi di cancro per un’attività come un fattore di trascrizione nucleare che regola la crescita cellulare, la differenziazione, l'apoptosi e una vasta gamma di meccanismi cellulari fondamentali per lo sviluppo di neoplasia. Questi effetti possono essere mediati attraverso i recettori della vitamina espressi nelle cellule tumorali. Pur tuttavia, la vitamina “D” non è ora raccomandata per ridurre il rischio di cancro.
La sua supplementazione si associa anche a un minor rischio di malattie autoimmuni. In uno studio finlandese di coorte su 10.821 bambini, la supplementazione di 2000 UI/die ha evidenziato una riduzione del rischio di diabete di tipo 1 del 78%, circa, mentre bambini con rachitismo presentavano rischio tre volte maggiore di diabete tipo 1. In uno studio caso-controllo di sette milioni di militari americani gli elevati livelli circolanti di vitamina “D” erano associati a un minor rischio di sclerosi multipla e associazioni simili sono state descritte per l'artrite reumatoide.
Riguardo al ruolo della vitamina nelle malattie cardiovascolari si ribadisce che la sua carenza attiva il sistema renina-angiotensina-aldosterone, potendo esporre all’ipertensione e all’ipertrofia ventricolare sinistra e, provocando anche aumento dell’ormone paratiroideo, si determina un aumento della resistenza all'insulina secondaria alla down regulation dei recettori dell'insulina, e, quindi, diabete, ipertensione, infiammazione e aumento del rischio cardiovascolare.
Inoltre, la sua carenza si associa a un aumento di tutte le cause di mortalità nella popolazione generale e di cinque volte del rischio di preeclampsia in gravidanza.
IL CONSUMO APPROPRIATO GIORNALIERO DI VITAMINA “D”
Gli studi suggeriscono che il consumo giornaliero di vitamina “D” dovrebbe essere molto più in alto delle 400 UI/die. Pertanto, assunzioni giornaliere nella gamma dalle 800 alle 1000 UI/die dovrebbero essere fortemente prese considerazione. Anche se ci sono preoccupazioni per quanto riguarda la tossicità della vitamina D, non sono stati riportati, fino ad oggi, effetti indesiderati legati a consumi che superano il limite superiore delle 2000 UI/die. In ogni caso, si dovrebbero incoraggiare le valutazioni seriche dei livelli di vitamina in una gamma più ampia di pazienti. I sintomi, consistenti in nausea, vomito, anoressia, calcificazioni nei reni sarebbero legati all’ipercalcemia. Comunque, va sempre considerata la mancanza di adeguata esposizione solare o l'uso cronico di sua protezione. In uno studio di Boston, l'esposizione delle mani, viso, braccia alla luce del sole dai cinque ai quindici minuti il giorno tra le 11-14 ha dimostrato un adeguato apporto di vitamina. Una dose eritemica minima di 0,5 UVB alle braccia e gambe equivale, di fatto, a 3000 UI di Vitamina “D”.
In caso di dieta carente di Vitamina è utile, di solito, somministrare dalle 1.500 alle 5.000 UI di vitamina D2 per via orale il giorno o 50.000 UI a settimana oppure dalle 10.000 alle 50.000 UI per via intramuscolare il mese. Nel malassorbimento per i grassi è utile somministrare dai 20 ai 30 mcg il giorno e nella cirrosi, sindrome nefrosica, insufficienza renale, resezione gastrica o intestinale, uso cronico di rifampicina, corticosteroidi, anticonvulsivanti, 0,15-0,5 mcg di 1,25 di-idrossivitamina-D il giorno.
Apporti giornalieri di vitamina “D” dalle 800 alle 1.000 UI sono una dose ragionevole per gli adulti per mantenere i suoi livelli > 32 ng/mL (80 nmol/L).
L'AAP (American Academy of Pediatrics) ha raddoppiato la dose raccomandata di vitamina “D” alle 400 UI il giorno per neonati, bambini e adolescenti. Dosi maggiori di 50,000 IU/die si possono associare a ipercalcemia e iperfosforemia.
Nei pazienti con carenza grave di vitamina D occorrono 50.000 UI di vitamina D giornaliere da una a tre settimane, seguite da una dose settimanale di 50.000 UI. Dopo il reintegro delle scorte dell’organismo sono utili, come mantenimento, 800 UI il giorno o 50.000 UI una volta o due volte il mese. La mancanza di esposizione al sole, il malassorbimento, o l’uso di farmaci antiepilettici può richiedere dosi di mantenimento più elevato fino a 50.000 UI da una a tre volte la settimana. Nei pazienti critici, l'albumina, corretta per i livelli di calcio, può sottovalutare l’ipocalcemia vera o ionizzata, pertanto, bisogna misurare il calcio ionizzato, soprattutto nei pazienti delle unità intensive.
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