Un importante problema: Vit. “D” e mortalità per cancro
JoAnn Manson dell’Harvard Medical School, Brighame i membri della commissione dello IOM (Institute of Medicine) per le linee guida alimentari sulla vitamina “D”, hanno dichiarato quanto esaminato dal comitato sulle prove di prevenzione del cancro. Sul piano teorico, difatti, è biologicamente plausibile che la vitamina possa aiutare a prevenire questa temibile malattia, poiché il suo recettore è espresso nella maggior parte dei tessuti. Peraltro, studi su colture cellulari e modelli sperimentali suggerirebbero che il calcitriolo possa promuovere la differenziazione delle cellule, inibire la proliferazione di quelle tumorali e presentare proprietà antinfiammatorie, pro-apoptotiche e antiangiogeniche. Risultati questi che possono suggerire ma non dimostrare il ruolo della sostanza nella prevenzione, nello sviluppo del cancro o nel rallentare la sua progressione (March 23, 2011 (10.1056/NEJMp1102022). Le diverse revisioni sistematiche nei confronti di una causa-effetto su quest’argomento, risultano, purtroppo, incoerenti e inconcludenti e nessun trial clinico randomizzato ha mostrato completezza di dati, sia perché molti studi sono stati troppo piccoli sia perché altri hanno usato una dose molto bassa di vitamina. Gli studiosi hanno affermato, quindi, la necessità di eseguire studi clinici randomizzati su larga scala con dosi adeguate di vitamina per verificare il suo ruolo nella prevenzione del cancro. La ricerca, sino a oggi attuata, secondo l’esame degli Autori, è stata anche incoerente. Nello Women's Health Initiative, difatti, sembrerebbe esserci un’associazione iniziale tra i livelli ematici di 25-idrossi vitamina D e cancro del seno, che scompare, però, dopo aggiustamento per l’indice di massa corporea e l'attività fisica. Anche gli studi sul cancro alla prostata sono stati contraddittori. D’altra parte, però, per il cancro del colon-retto l'evidenza scientifica osservazionale è risultata più forte e più coerente. Tuttavia, negli studi osservazionali l’associazione non può dimostrare la causalità, ossia la relazione di causa-effetto. Le correlazioni, peraltro, potrebbero essere vincolate ad altri fattori di confondimento, come l'obesità o il solo stato generale nutrizionale o i livelli di attività fisica, che possono introdurre il ruolo dell’attività all'aria aperta e, quindi, della maggiore esposizione al sole.
Helzlsouer KJ del Weinberg Center for Women’s Health and Medicine, Paul Place, Baltimoree collaboratori, nell’ambito del consorzio VDPP (Vitamin D Pooling Project of Rarer Cancers), hanno riunito dieci coorti per uno studio prospettico sull'associazione tra vitamina “D” e sviluppo di neoplasie più rare, come l’endometriale, l’esofagea, la gastrica, la renale, il linfoma non-Hodgkin, l’ovarica e la pancreatica (Am J Epidemiol 2010;172:4–9). Le coorti erano provenienti da tre continenti con partecipanti, quindi, multirazziali e residenti in una vasta gamma di latitudini. Per ogni tipo di tumore non si dimostrava alcuna evidenza di protezione delle alte concentrazioni di 25-idrossivitamina D (> 75 nmol / L) contro il cancro. Al contrario, ai livelli molto elevati di vitamina (≥ 100 nmol / l) si registrava un aumento del rischio di cancro del pancreas, come conferma di precedenti relazioni. Nel complesso, la conclusione, che scaturiva dall’attento esame della letteratura, ridondante di centinaia e centinaia di studi, era un’incoerenza delle evidenze, convincenti, invece, per la salute delle ossa. A tal fine, le quote di vitamina di 600 UI il giorno, raccomandate nella dieta per le età da uno ai settanta anni e di 800 UI per le età dai settanta anni e oltre, andrebbero impostate tassativamente per coprire le esigenze della salute delle ossa di almeno il 97,5% della popolazione. È, peraltro, possibile che, nell'uso a lungo termine o per condizioni croniche, i singoli processi decisionali, da parte di ogni medico per uno specifico paziente, possano condizionare una dose maggiore.
Freedman DM del National Cancer Institute e collaboratori, per valutare l'associazione tra i livelli basali di 25-idrossivitamina D (25 [OH] D) e la mortalità per cancro, hanno esaminato (Cancer Res2010 Nov 1; 70:8587)in modo prospettico i dati su 16.819 partecipanti al NHANES III (Third National Health and Nutritional Examination Survey). I livelli di 25 (OH) D sono stati misurati una volta in primavera o estate nelle latitudini più alte e in autunno o in inverno nelle latitudini più basse. Durante un follow-up medio di 13,4 anni, 884 partecipanti sono morti di cancro e non in correlazione con la 25 (OH) D sierica della popolazione totale o degli uomini e delle donne, analizzati separatamente. Tuttavia, gli uomini con i livelli di 25 (OH) D > 80 nmol / L avevano un tasso di mortalità per cancro significativamente più alto, rispetto a quelli con livelli <50 nmol / L. In estate, tra le donne alle latitudini superiori, il trend complessivo di rischio di cancro era significativamente più basso con i maggiori livelli di 25 (OH) D. Inoltre, i livelli sierici di 25 (OH) D non si associavano con la mortalità per cancro tra i bianchi non ispanici, neri non ispanici e messicani-americani.Il trend di morti per cancro del colon non era significativamente inferiore con i maggiori livelli di 25 (OH) D. Negli uomini, ma non nelle donne, gli elevati livelli sierici basali di 25 (OH) D si sono associati a un aumento delle morti per cancro del polmone e del tratto digestivo, diversi dal cancro del colon-retto. Nessuna chiara tendenza era evidente per il cancro al seno femminile, quello alla prostata o per le morti da linfoma non-Hodgkin o leucemia. L’ampio database NHANES III fornisce, invero, un'occasione unica per valutare in dettaglio la relazione tra vitamina “D” e le malattie. Le limitazioni di questo studio, però, riguardano la misurazione solo in fase basale dei livelli di vitamina. I risultati, comunque, suggeriscono che non si è detta ancora l'ultima parola sulla relazione analizzata. Rimane l’interesse, soprattutto per i dermatologi, che possono utilizzare queste informazioni per contestare la presunzione comune che l'esposizione al sole o l’utilizzo delle lampade solari proteggano contro la mortalità per cancro. Al contrario, invece, tal esposizione può effettivamente aumentare le morti per alcuni tipi di cancro.
Lisa Gallicchio e collaboratori del Mercy Medical Center, Baltimore hanno voluto ribadire, per loro parte, il valore del VDPP, incentrato sulle associazioni tra 25-idrossivitamina D (25 (OH) D) e il rischio di tumori più rari nei 5.491 pazienti, di cui 830 con cancro primario dell’endometrio, 775 del rene, 516 dell'ovaio, 952 del pancreas, 1.065 del tratto gastrointestinale superiore e 1353 non-Hodgkin (Am. J. Epidemiol. (2010) 172(1): 10-20). Hanno, quindi, sottolineato che le analisi di regressione logistica condizionale sono state condotte utilizzando punti di divisione clinicamente definita, con 50 - <75 nmol / L, come categoria di riferimento. Il VDPP, secondo gli Autori, ha fornito, così, un contributo unico per la comprensione della possibile associazione, superando molti dei limiti ecologici e degli studi caso-controllo. Uno dei punti di forza principali è stato, in effetti, il numero dei casi dei tumori inclusi, che hanno superato quelli delle precedenti ricerche osservazionali in modo singolo, permettendo un'analisi rigorosa delle associazioni in esame. Inoltre, le coorti nel VDPP provenivano da un'ampia distribuzione geografica, coprendo estremi di latitudine e dell'esposizione solare, permettendo la stima dei rischi di cancro a molto alte e basse concentrazioni della vitamina, a differenza degli studi osservazionali derivati da un unico sito. Altri punti di forza sono stati quelli riguardanti la disponibilità dei campioni di sangue per la misura della 25 (OH) D, raccolti in maniera prospettica, l'uso di un laboratorio centralizzato e la disponibilità delle norme NIST (National Institute of Standards and Technology) per il controllo qualità.
Secondo gli Autori, in conclusione a quanto emerso dagli studi, il VDPP permetterebbe di affermare che:
- sembra convincente l’associazione tra la vitamina “D”e il rischio di alcuni tipi di cancro, in particolare quello del colon-retto,
- risultano ncessari migliori chiarimenti e studi a più lungo termine e con misure multiple di 25OHD sierica per l’associazione con altre forme di cancro, in particolare con quello del pancreas,
- si rileva il bisogno di una migliore comprensione degli aspetti della vitamina legati al gene e delle loro interazioni per l’impatto del rischio di malattia,
- rimaneda stabilire il rapporto di causalità conil cancro,
- sono necessarie ulteriori informazioni prospettiche sulla sopravvivenza dei malati di cancro,
- v’è ancora la necessità di ulteriori studi sull’integrazione della vitamina nella popolazione,
- sono necessarie ulteriori informazioni sui possibili effetti negativi delle alte concentrazioni della vitamina a lungo termine.
Anche Gandini S dell’European Institute of Oncology, Milano e collaboratori, sulla base di questi studi epidemiologici, hanno effettuato una revisione sistematica dei trial osservazionali sulla 25-idrossivitamina D sierica e cancro del colon-retto, mammella, prostata e l’adenoma del colon, analizzando la letteratura fino al dicembre 2009 senza restrizioni di lingua (Int J Cancer. 2011 Mar 15;128(6):1414-24.). È stata eseguita, peraltro, la metanalisi di regressione al fine di calcolare gli effetti dose-risposta e, poiché negli studi caso-controllo la 25-idrossivitamina D sierica era stata misurata dopo la diagnosi del cancro, sono state condotte analisi separate per gli studi caso-controllo e quelli prospettici. Sono stati identificati, così, trentacinque trial indipendenti e i sette studi sugli adenomi del colon-retto sono stati dichiarati eterogenei nei termini dell’endpoint e del controllo per i principali fattori di confondimento, per cui non inseriti nella meta-analisi. Il rischio relativo (SRR) e l’IC (intervallo di confidenza 95%) per ogni 10 ng / mL di aumento della 25-idrossivitamina D nel siero corrispondeva a:
- 0,85 (0,79, 0,91) per il tumore del colon-retto (2.630 casi in nove studi),
- 0,89 (0,81; 0,98 ) per il cancro della mammella (6.175 casi in dieci studi),
- 0,99 (0,95, 1,03) per il cancro alla prostata (3.956 casi in undici studi).
Per il cancro al seno, gli studi caso-controllo (3.030 casi) presentavano notevoli limiti e corrispondevano a uno SRR di 0,83 (0,79, 0,87), mentre lo SRR degli studi prospettici (3.145 casi) era 0,97 (0,92; 1.03). Per il cancro del colon-retto e della mammella, le differenze tra casi e controlli nella stagione di prelievo di sangue o d’inattività fisica o in sovrappeso/obesità non sarebbero stati in grado di spiegare i risultati ottenuti.
In conclusione, si rilevava un rapporto coerente inverso tra livelli sierici di 25-idrossivitamina D e cancro del colon-retto. Nessuna associazione, invece, si riscontrava per il cancro al seno e alla prostata.
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