AMEC - Associazione per la Terapia delle Malattie Metaboliche e Cardiovascolari

COLESTEROLO: QUALI RISCHI E QUALI CORRETTIVI?

INTRODUZIONE - Da molti anni abbiamo imparato dall’ampio e noto studio epidemiologico di Framingham che esiste un rapporto lineare, crescente e continuo tra l’aumento della colesterolemia ed il danno cerebro-cardio-vascolare. Da circa 15-20 anni, inoltre, sono in corso diversi studi clinici su questo argomento che nel loro insieme hanno evidenziato e confermato il significato patologico della colesterolemia totale (CT) elevata, ma anche di altre alterazioni dei lipidi (ovvero dei grassi) o delle lipoproteine. Queste ultime sono dei composti prevalentemente proteici con una forma quasi sferica e nel cui interno vengono trasportati nel torrente sanguigno i vari lipidi, più esattamente dal fegato e dall’intestino verso i tessuti periferici e da questi al fegato. Le lipoproteine si distinguono sulla base di una più bassa o più alta densità e quindi di una  maggiore o minore possibilità di favorire la morbilità e la mortalità cerebro-cardio-vascolare. Minore è la densità, infatti, maggiore è la probabilità del danno, in quanto hanno una più elevata opportunità di penetrare nelle strutture delle arterie e determinare aterosclerosi con le relative conseguenze. Le lipoproteine, semplificando, si possono distinguere dalle più grandi e meno dense (più lipidi che proteine) a quelle più piccole e più dense (più proteine e meno lipidi):

• Lipoproteine di grandi dimensioni o chilomicroni: sono costituite essenzialmente dai trigliceridi presenti nel sangue nel periodo post-prandiale. Vengono veicolati dall’intestino tenue, ove si formano, ai tessuti (muscolari ed adiposi) per poi depositarsi nel fegato.
• Lipoproteine a densità molto bassa o VLDL (Very Low Density Lipoprotein): veicolano i trigliceridi (TG) sintetizzati dal fegato verso i tessuti adiposo e muscolare (forniscono energia alle cellule). Man mano che vengono ceduti rimane sempre più un residuo di colesterolo che rappresenta 1/5 del totale lipidico.
• Lipoproteine a densità intermedia o IDL (Intermediate Density Lipoprotein), con un diametro <25,2 nm: sono intermedie tra le VLDL e le LDL e raramente si riscontrano nel sangue. Queste lipoproteine sono a bassissima densità trasportano colesterolo e si trasformeranno in LDL.C. Si quantificano indirettamente con la formula delle “lipoproteine non ad alta densità”, ovverodel “colesterolo non HDL”: [(CT non-HDL) = CT – HDL.C]. Le IDL esprimono con le VLDL un gruppo di lipoproteine ricche di piccolissime particelle di colesterolo e fortemente aterogene (lipoproteine remnant), vengono definite come “colesterolo cattivo”.
• Lipoproteine a bassa densità o LDL (Low Density Lipoprotein), con un diametro >25,5 nm: la colesterolemia LDL (LDL.C) è una sottoclasse del colesterolo totale necessaria anch’essa per il funzionamento delle membrane cellulari e del sistema endocrino, ma se in eccesso si deposita nella parete delle arterie e viene considerato un fattore di rischio per la malattia aterosclerotica. In genere si ricavata  con la seguente formula: LDL.C = CT - TG/5 - HDL.C.
• Lipoproteine ad alta densità o HDL (High Density Lipoprotein): sono note come le lipoproteine del   "colesterolo buono". Frazione del colesterolo totale che se elevata aiuta a “pulire” la parete delle arterie dal colesterolo che si deposita in eccesso o meglio facilita la fuoriuscita di colesterolo dalla placca ateromasica (trasporto a ritroso del colesterolo) riportandolo al fegato.

IL RAPPORTO CON GLI ALTRI FATTORI DI RISCHIO CARDIOVASCOLARE - Il paziente dislipidemico è nel 40-60% dei casi iperteso, anche a causa della rigidità della parete delle arterie conseguente all’aterosclerosi. A tali soggetti, quindi, è importante controllare la pressione arteriosa con una regolare misurazione dal medico (obiettivo: 130/80 mmHg) e/o con l’auto-misurazione domiciliare (obiettivo: 120/80 mmHg). Un rapporto esiste verosimilmente anche nel soggetto dislipidemico con il diabete del 2° tipo o con la sindrome metabolica. Questi ultimi si caratterizzano per avere un quadro lipidico particolarmente alterato e definito aterogeno (LDL.C elevato, TG aumentato e riduzione del HDL.C), ovvero un profilo lipidico con un’alta probabilità di presentare importanti danni cardiovascolari.

GLI STUDI CLINICI: L’ESSENZIALE - Una valutazione combinata e sintetica degli studi clinici di intervento farmacologico indica che la costante riduzione della colesterolemia induce un importante decremento dell’incidenza di eventi clinici su base aterosclerotica (trombosi cerebrale, TIA, declino cognitivo, infarto del miocardio, nefroangiosclerosi, ecc.). La diminuzione, lineare e progressiva in relazione al decrescere di LDL.C, oscilla in genere tra il 30% ed il 40% nei soggetti trattati verso il placebo. Ogni flessione persistente della colesterolemia di 38-40 mg/dL si associa ad un calo del rischio cerebro-cardio-vascolare del 24%, che è indipendente dal valore basale della colesterolemia e dalle caratteristiche di rischio dei soggetti trattati. Nei casi più importanti l’LDL.C deve essere ridotto al di sotto di 100 mg/dL, ma anche intorno a 70 mg/dL, specie in presenza di altri fattori di rischio importanti (diabete del 2° tipo ed ipertensione arteriosa) o di danni cerebro-cardio-vascolari già presenti. Inoltre, non la sola colesterolemia totale elevata, ma anche altre alterazioni del profilo lipidico giustificano diverse strategie terapeutiche.

            In sintesi, possiamo riportare che quasi il 35-40% degli italiani sono portatori di una colesterolemia  totale superiore a 200 mg/dL, con percentuali superiori nei soggetti che hanno già avuto una malattia cardiovascolare o un ictus, o sono in età avanzata. L’alterazione dei lipidi si ritiene che possa favorire circa 4 milioni di morti ogni anno nel mondo.

ORIENTAMENTI TERAPEUTICI – Laterapia farmacologica deve essere preceduta ed accompagnata da un idoneo stile di vita. In pratica, un’adeguata attività fisica di tipo dinamico, associata ad una dieta, sia quantitativamente ipocalorica, sia qualitativamente priva di grassi saturi di derivazione animale (latte intero, formaggi, carni rosse, burro, uova, ecc.), ricca di grassi monoinsaturi di derivazione vegetale (olio di oliva, ecc.), di fibre alimentari (pectine, cellulose, ecc.) e di antiossidanti (legumi, frutta, ecc.). Qualora i valori lipidici risultassero ancora alterati, diventerebbe in questi casi imperativo aggiungere una opiù sostanze farmacologiche. I farmaci, da soli o variamente associati tra loro, che possono migliorare il quadro lipidico sono:

• Statine: agiscono prevalentemente sulla colesterolemia. Sono presenti in commercio da circa 20 anni ed ottimamente tollerate, se si evitano di trattare alcune forme morbose o di coniugarle con alcune associazioni che ne controindicano l’assunzione. Queste sono sostanze efficaci nel diminuire e nel mantenere ridotta la colesterolemia, prevenendo così gli eventi cerebro-cardio-vascolari. La terapia, specie nei primi mesi (6-12 mesi) , deve essere valutata con periodici controlli del CPK (creatin-fosfochinasi).
• Fibrati: operano prevalentemente sulla trigliceridemia elevata, aumentando nel contempo il colesterolo HDL. Tra i fibrati si preferisce utilizzare il fenofibrato, perché compromette di meno la via metabolica delle statine se dovessero essere associati.
• Ezetimibe: riduce la colesterolemia diminuendone l’assorbimento intestinale; l’associazione farmacologica con le statine da risultati eccellenti.
• Acido nicotinico: incrementa la colesterolemia HDL e possiede un’azione favorevole pure sulla colesterolemia LDL e sulla colesterolemia totale.

Il trattamento, ovviamente, deve far riferimento a dei parametri cosiddetti “normali” o di “riferimento”. La probabilità di ricevere un insulto aterosclerotico è continua e progressiva ed in particolare ha una maggiore percentuale quando coesiste un danno oppure una sua potenzialità per la presenza di fattori di rischio cerebro-cardio-vascolari. In questi non rari casi è necessario aumentare il carico farmacologico per ridurre ulteriormente i valori “lipidici” ed altre eventuali condizioni di rischio. La tabella seguente riporta i valori di riferimento a cui dovrebbero arrivare i soggetti trattati per il profilo lipidico alterato:  

Le alterazione più frequenti del colesterolo plasmatico e più in generale dell’assetto lipidico possono essere così riassunte:

1.     Soggetti con colesterolemia totale ed LDL.C elevati, trigliceridemia normale e HDL.C normale o ridotto - In questi casi il soggetto dovrebbe iniziare il trattamento con una statina a basse dosi per aumentarla gradualmente per poi eventualmente associare l’ezetimibe.

2.     Soggetti con  colesterolemia totale e trigliceridemia elevate, HDL.C normale o ridotto (definito “profilo lipidico aterogeno”, che si ritrova spesso nel diabete del 2° tipo e nella sindrome metabolica) - Questi soggetti devono essere trattati con una statina da sola o associata con l’ezetimibe come per le ipercolesterolemie semplici fino a raggiungere i valori di LDL.C sopra ricordati. Se i trigliceridi restano superiori a 150 mg/dL si potrà aggiungere acido nicotinico (controlli della tolleranza, della glicemia, dell’uricemia, GOT, GPT e del CPK) e/o gli omega-3 alla dose di 2-3 g/die. Se nonostante queste associazioni la trigliceridemia risultasse ancora elevata  (>200 mg/dL) sarebbe opportuno unire la statina al fenofibrato, con controlli medici e di laboratorio (GOT, GPT, CPK). Questi soggetti devono ridurre il peso e trattare gli altri eventuali fattori di rischio, come l’ipertensione arteriosa e l’iperuricemia.

3.     Soggetti con colesterolemia totale e LDL.C normali, trigliceridemia elevata e HDL.C ridotto - In questi casi la classe farmacologica di scelta sono i fibrati (fenofibrato) e successivamente se l’HDL.C dovesse essere ridotto, nonostante un adeguato stile di vita e l’assunzione del fenofibrato, si può associare l’acido nicotinico. Se ci fosse eccesso di peso e/o iperglicemia si possono aggiungere dei farmaci ipoglicemizzanti e si tenta di far ridurre il peso.

IL RISCHIO CARDIOVASCOLARE RESIDUALE - Nonostante che il trattamento oggi sia efficace rimangono però molti soggetti (45 – 50%) che, pur facendo una terapia adeguata e ben impostata, non riescono a raggiungere l’obiettivo terapeutico. Siamo allora difronte ad un rischio cardiovascolare residuale, documentato anche da alcuni studi clinici. Si discute se è espressione, o di una non perfetta copertura terapeutica sui lipidi e più in generale sui fattori di rischio cardiovascolare, o di un fattore genetico che rende resistente al trattamento, o più semplicemente di un tardivo inizio della terapia farmacologica.

            Altre interpretazioni ritengono importante il rischio cardiovascolare globale. L’azione preventiva e protettiva indotta da un cronico utilizzo delle statine (riduzione del rischio relativo di eventi), non si osserva oppure è meno evidente quando si valuta l’effetto del loro impiego sul rischio cardiovascolare globale (rischio assoluto di eventi). A questo proposito le Linee Guida consigliano di personalizzare il trattamento, sia verso l’assetto lipidico alterato, sia verso la correzione di altri fattori di rischio cardiovascolare. La presenza di più fattori di rischio cardiovascolare, infatti, produce una resistenza all’efficacia farmacologica ed un effetto sinergico verso la probabilità di realizzare un danno, in termini di morbilità e mortalità, verso organi ed apparati dell’organismo.

CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE - Il danno finale, quello clinicamente evidente che si cerca e si deve  evitare con il trattamento, è come abbiamo visto l’effetto lesivo dell’aterosclerosi a livello dei vasi arteriosi. L’aterosclerosi ha un lungo percorso con inizio all’età di 15-20 anni circa. L’elemento iniziale è il danno dell’endotelio (strato cellulare interno dei vasi a contatto con il sangue) che viene progressivamente alterato, in presenza di un aumento cronico della colesterolemia (lipoproteine remnant) e/o la riduzione di quello HDL, inducendo una produzione eccessiva di radicali liberi che innestano, attraverso l’ossidazione, vari e progressivi processi patologici tra cui l’inglobamento del colesterolo dentro i vasi. Da qui la formazione dell’ateroma aterosclerotico che prima o poi con l’aumento delle dimensioni creerà problemi di flusso di sangue a livello di organi o apparati dell’organismo che, a seconda dell’organo colpito, vengono denominatiictus (trombosi o emorragia cerebrale), infarto del miocardio, nefroangiosclerosi, placca più o meno stenosante (arti inferiori, biforcazione carotidea, ecc.), quindi con l’aumento di morbilità e la mortalità cardiovascolare.

            Le Linee Guida, infine, ci suggeriscono che gli ipertesi e/o i soggetti con diabete del 2° tipo, proprio per la gravità del rischio, dovrebbero essere trattati anche con parametri lipidici considerati “normali” con l’obiettivo di ottenere valori di colesterolemia totale ed LDL.C rispettivamente <175 mg/dL e <100 mg/dL e, se possibile, più bassi. I soggetti ipertesi senza malattie cardiovascolari ma ad elevato rischio cardiovascolare dovrebbero essere trattati con una statina, anche se la loro colesterolemia totale e le LDL.C non risultano elevati. L’esempio tipico è quando la terapia con statine concorre a far diminuire il volume di un ateroma a livello carotideo pur presentando valori lipidici “accettabili”.